Клиническое наблюдение: первично-рефрактерная диффузная B-крупноклеточная лимфома, перфорация кишки на фоне химиотерапии и пятилетняя ремиссия

Почему первично-рефрактерное заболевание — отдельная проблема

Около 60–70% пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), получающих иммунохимиотерапию по схеме R-CHOP, достигают долгосрочной выживаемости. Те, у кого есть факторы высокого риска и раннее прогрессирование после первой линии, — нет. При рецидиве или рефрактерном течении химиотерапия спасения на основе платины с последующей высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (auto-SCT) является established curative pathway со времён исследования PARMA, однако у первично-рефрактерных пациентов трёхлетняя выживаемость без прогрессирования после такого пути составляет лишь около 30–40%.

Первичная желудочно-кишечная ДВККЛ добавляет ещё один уровень сложности. Из-за анатомической локализации лечение сопряжено со значительным риском кровотечения и перфорации, и при неудаче первой линии каждое последующее решение — какая схема спасения, когда трансплантировать, как вести хирургическое неотложное состояние при цитопении — становится заметно труднее.

01 · Диагностический туман: можно ли начинать химиотерапию до установления диагноза?

На момент диагноза пациенту было 28 лет, без сопутствующих заболеваний и семейного анамнеза рака. С начала 2020 года его беспокоила необъяснимая боль вокруг пупка и учащение стула, не отвечавшие на симптоматическое лечение. К июню он ходил в туалет семь-восемь раз в сутки жидким стулом с нарастающим вздутием живота, и внешняя больница лечила его по поводу неполной кишечной непроходимости. В начале июля колоноскопия выявила образование в илеоцекальной области, но в биоптате были только некротическая и грануляционная ткань с единичными атипичными эпителиоидными клетками — недостаточно для диагноза. КТ тонкой кишки и ПЭТ-КТ показали образование восходящей кишки с инвагинацией и множественные увеличенные группы лимфоузлов, что весьма характерно для лимфомы.

24 июля внешняя консультация предположила кишечную T/NK-лимфому по предыдущему илеоцекальному образцу. На фоне нарастающей обструкции и ухудшения общего состояния — лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 679 Ед/л, B-симптомы, типичная картина визуализации — 25 июля начата схема P-GemOX (пегаспаргаза, гемцитабин и оксалиплатин). Вздутие живота уменьшилось, стул восстановился.

26 июля пришло заключение по массе печёночного изгиба: атипичные лимфоциты, разбросанные в обширном некрозе, с диффузной сильной экспрессией CD20, CD79a, PAX-5, Bcl-6 и MUM-1, частичной экспрессией CD10 и Ki-67 100%, а также клональной перестройкой IgH. Это установило диагноз диффузной B-крупноклеточной лимфомы, классифицированной как non-GCB по алгоритму Hans. Из-за ограничений образца и диагностического маршрута того времени FISH MYC/BCL2/BCL6 и EBER-гибридизация in situ не выполнялись.

При илеоцекальной биопсии, указывавшей на T/NK-лимфому, и образце печёночного изгиба, установившем ДВККЛ, полностью исключить композитную лимфому на том этапе было нельзя. В костном мозге обнаружили 3% аномальных лимфоцитов, в периферической крови — 7%, проточная цитометрия выявила клональную B-клеточную популяцию. При выраженно повышенной ЛДГ, ночных потах и потере веса окончательный диагноз — диффузная B-крупноклеточная лимфома (non-GCB), IV стадия, B-симптомы, IPI 4. Первая линия была изменена на каркас R-CHOP: ритуксимаб, циклофосфамид, липосомальный доксорубицин, виндезин и метилпреднизолон.

02 · Прогрессия после двух циклов: усилить ту же схему или сменить её раньше?

Примерно через три месяца после начала первой линии КТ с контрастированием показала явное прогрессирование массы восходящей кишки и абдоминальных, тазовых и забрюшинных узлов с новыми серозными выпотами. Быстрое прогрессирование вскоре после двух циклов указывало на высокую первичную рефрактерность.

Пациент был переведён в нашу больницу. Мы оценили ситуацию так: при Ki-67 100%, IPI 4 и поражении костного мозга продолжение той же первой линии даёт мало шансов на пользу, и в конце октября 2020 года он начал схему спасения RZL-ESHAP.

В отличие от классического R-ESHAP, схема добавляет к стандартному каркасу два препарата, нацеленных на биологию non-GCB: ингибитор BTK занубрутиниб 160 мг дважды в сутки непрерывно и иммуномодулятор леналидомид 10–20 мг в сутки в течение 10–14 дней, поверх ритуксимаба, цисплатина, этопозида, метилпреднизолона и цитарабина — фактически занубрутиниб плюс леналидомид плюс ритуксимаб плюс химиотерапия.

Курс спасения был непростым. Число лейкоцитов упало до надира 0,77×10⁹/л, тромбоцитов — до 2×10⁹/л; лихорадка с конца октября заставила заподозрить инфекцию кровотока, и антибактериальная терапия была усилена до меропенема и ванкомицина. Также выявлен парвовирус B19, гемоглобин снизился до 64 г/л и восстановился на фоне внутривенного иммуноглобулина, компонентов крови и гемопоэтической поддержки. К середине ноября исследование костного мозга показало негативность минимальной остаточной болезни (MRD), а первый сбор стволовых клеток периферической крови дал CD34+ 1,90×10⁶/кг.

03 · Самый трудный момент: перфорация при минимальном уровне тромбоцитов

Вскоре после сбора стволовых клеток у пациента возникла внезапная боль в правом подреберье. КТ в начале декабря выявила свободный газ в брюшной полости, что соответствовало перфорации толстой кишки.

Это было самое трудное решение за весь курс. На момент выявления тромбоциты были ещё очень низкими, диффузного перитонита не было, показатели гемодинамики оставались стабильными. Немедленная экстренная операция несла очень высокий риск кровотечения и инфекции у пациента, только что перенёсшего тяжёлую миелосупрессию; консервативная тактика несла риск диффузного перитонита и сепсиса при отсутствии отграничения перфорации.

Команда выбрала сначала стабилизировать состояние, а оперировать планово: голод, полное парентеральное питание, повторные осмотры живота и контрольная КТ для отслеживания рассасывания свободного газа на фоне восстановления показателей крови. Когда лейкоциты выросли до 7,73×10⁹/л, а тромбоциты до 155×10⁹/л, в середине декабря выполнили правостороннюю гемиколэктомию. Срочное интраоперационное гистологическое исследование вновь внесло диагностическую неопределённость — «выступающее образование правой кишки: аденокарцинома? T/NK-лимфома?» — третий подобный поворот после илеоцекальной биопсии, внешней консультации по T/NK-лимфоме и диагноза по печёночному изгибу. Окончательная морфология и клиническая картина вновь соответствовали ДВККЛ.

Границы этого опыта нужно обозначить прямо. Консервативная тактика была возможна потому, что гемодинамика оставалась стабильной, перфорация была отграничена, перитонита не было, а восстановление показателей крови было предсказуемым. Перфорация с диффузным перитонитом, перитонеальными симптомами, нестабильной гемодинамикой или сепсисом — либо любое ухудшение на консервативном лечении — является показанием к экстренной операции. Не всякая рентгенологическая перфорация подлежит консервативному ведению.

04 · Новое поражение прямо перед трансплантацией: продолжать или остановиться?

После операции в январе 2021 года был проведён ещё один цикл RZL-ESHAP, а второй сбор стволовых клеток в конце месяца дал CD34+ 4,68×10⁶/кг; в начале февраля последовал консолидирующий цикл.

Затем, в начале марта, ПЭТ-КТ выявила новую проблему: аномально повышенное накопление ФДГ в длинной мышце головы и в двусторонних височных и жевательных мышцах, что весьма характерно для экстранодальной лимфомной инфильтрации жевательных и шейных мышц.

Появилось новое поражение прямо перед трансплантацией — стоит ли продолжать? Команда не отказалась от этого пути. Был проведён ещё один цикл RZL-ESHAP для дальнейшего снижения опухолевой нагрузки; повторная оценка подтвердила полную ремиссию; в конце марта начато кондиционирование BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан), а в начале апреля реинфузированы аутологичные стволовые клетки периферической крови. Два сбора вместе дали 25,2×10⁸/кг ядросодержащих клеток и 6,58×10⁶/кг CD34+, приживление гранулоцитарного ростка на +11-й день. Перитрансплантационный уход включал противомикробную профилактику, ведение мукозита, урсодезоксихолевую кислоту для профилактики веноокклюзионной болезни, микафунгин, изониазид для профилактики туберкулёза и энтекавир для предотвращения реактивации гепатита B. Он был выписан после неосложнённого восстановления.

05 · Deauville 3 после трансплантации: лечить или наблюдать?

Первая ПЭТ-КТ после трансплантации, примерно через три месяца после реинфузии, показала повышенный метаболизм в множественных мелких забрюшинных и мезентериальных узлах с оценкой Deauville 3. По классификации Lugano Deauville 1–3 соответствует полному метаболическому ответу.

Стоит ли дальше лечить пациента в полной ремиссии? Мезентериальные узлы прилежали к стенке кишки, что ограничивало лучевую терапию, а ритуксимаб уже применялся в первой линии, в схеме спасения и перед трансплантацией. Вместо того чтобы расценивать находки как остаточную болезнь, команда начала риск-ориентированную усиленную поддерживающую терапию в состоянии полной ремиссии: пегилированный интерферон альфа-2b 180 мкг подкожно с июля 2021 года, сначала еженедельно, затем с постепенным увеличением интервала до одного раза в три месяца.

Следует прямо сказать: интерфероновая поддерживающая терапия после аутологичной трансплантации при ДВККЛ не является стандартным подходом. Это была индивидуализированная попытка у пациента с исключительно высоким риском, ограничениями для лучевой терапии и многократным применением ритуксимаба, а не рекомендация руководств.

06 · Исход: более пяти лет, ремиссия сохраняется без лечения

На последнем наблюдении в августе 2026 года пациент был без признаков болезни более пяти лет и четырёх месяцев после трансплантации в апреле 2021 года. Серийные ПЭТ-КТ: Deauville 3 (полный метаболический ответ) в июле 2021 года; полная ремиссия в январе 2022, июле 2022, январе 2023, сентябре 2023, мае 2024, августе 2025 и августе 2026 года.

Сканирование в августе 2026 года показало остаточный лентовидный участок повышенного метаболизма в толстой кишке, расцененный как физиологическое накопление, и множественные мелкие узлы, расцененные как реактивная гиперплазия.

Интерферон применялся с июля 2021 года и был отменён в августе 2025 года — около четырёх лет поддержки; более чем через год после отмены ПЭТ-КТ по-прежнему показывает полный метаболический ответ без рецидива. Вес восстановился примерно с 66,6 кг на момент трансплантации до 86 кг, аппетит, сон, функция кишечника и мочевого пузыря в норме. Он продолжает энтекавир для профилактики реактивации вируса гепатита B и остаётся под длительным наблюдением: без рецидива, без второй опухоли и без поздней кардиальной или эндокринной токсичности.

Обсуждение: четыре решения, которые стоит разобрать

1. При первично-рефрактерном заболевании аутологичная трансплантация оставалась разумным радикальным вариантом для того времени. У этого пациента прогрессирование наступило после двух циклов первой линии при Ki-67 100%, non-GCB-биологии, IPI 4 и поражении костного мозга — первично-рефрактерная ДВККЛ высокого риска. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией после платиночувствительной схемы спасения была утверждена как стандарт исследованием PARMA, хотя долгосрочные результаты у первично-рефрактерных пациентов остаются плохими: трёхлетняя выживаемость без прогрессирования составляет лишь около 30–40%. Устойчивая ремиссия более пяти лет в такой ситуации — хороший результат.

Эпоха имеет значение. Диагноз и лечение пришлись на 2020–2021 годы — до того, как CAR-T второй линии стала стандартом, и когда коммерческие CAR-T-препараты были дороги и плохо принимались пациентами. Исследования III фазы ZUMA-7 и TRANSFORM с тех пор показали, что CAR-T против CD19 во второй линии (аксикабтаген цилолеуцел, лизокабтаген маралеуцел) значительно улучшает выживаемость без событий по сравнению с химиотерапией спасения с последующей аутологичной трансплантацией при раннем рецидиве или рефрактерном течении крупноклеточной B-лимфомы, и ландшафт второй линии переписывается. Такой пациент сегодня, возможно, пошёл бы сразу на CAR-T второй линии. В условиях и ограничениях доступа того времени молекулярно-стратифицированная схема спасения со снижением опухолевой нагрузки с последующей аутологичной трансплантацией была разумным и осуществимым радикальным путём, и её долгосрочный успех показывает, что у хорошо отобранных пациентов, достигающих MRD-негативности до трансплантации, этот путь всё ещё может обеспечить устойчивый контроль болезни.

2. RZL-ESHAP: схема спасения, построенная вокруг биологии non-GCB. ДВККЛ делится по клеточному происхождению на подтипы GCB и non-GCB (ABC-подобный); последний имеет худший прогноз и сильно зависит от устойчивой сигнализации B-клеточного рецептора и активации пути NF-κB. Занубрутиниб блокирует BTK ниже B-клеточного рецептора, что даёт механистическое обоснование при ABC/non-GCB BCR-зависимом заболевании. Леналидомид действует через цереблон, подавляя NF-κB и разрушая Ikaros и Aiolos, усиливая активность NK- и T-клеток и перестраивая иммунное микроокружение опухоли. В сочетании с классическим каркасом R-ESHAP схема накладывает друг на друга блокирование BTK, иммуномодуляцию, таргетинг CD20 и цитотоксическую химиотерапию.

Доказательная база по леналидомиду при non-GCB/ABC-заболевании происходит из опыта R2-CHOP, описанного Nowakowski и коллегами, где добавление леналидомида к R-CHOP преодолевало неблагоприятное прогностическое влияние non-GCB-фенотипа. Выбор занубрутиниба с леналидомидом и R-ESHAP в схеме спасения и достижение негативности минимальной остаточной болезни (MRD), позволившее перейти к трансплантации, стали применением молекулярной стратификации к терапии спасения. Ценой были тяжёлая миелосупрессия и инфекции, потребовавшие мощной поддержки.

3. Хирургические неотложные состояния при нейтропении требуют индивидуальной оценки, а не жёсткого правила. Острый живот на фоне агранулоцитоза, вызванного химиотерапией, — одна из самых сложных проблем в гематологической практике. Здесь перфорация выявлена при очень низких тромбоцитах, но без диффузного перитонита и при стабильной гемодинамике. После многократной оценки абдоминальных признаков, визуализации, показателей крови и инфекционного риска команда выбрала голод, парентеральное питание и тщательное наблюдение с плановой операцией после восстановления показателей.

Эта тактика была специфична для данного случая: её предпосылками были относительная клиническая стабильность и возможность непрерывной переоценки под тщательным наблюдением. Вопрос о том, оперировать ли и когда, у пациента с перфорацией на фоне химиотерапии, должен решаться по перитонеальным симптомам, показателям жизнедеятельности, риску инфекции и сепсиса, показателям крови и данным визуализации; любое ухудшение требует незамедлительной междисциплинарной переоценки. Свободный газ на снимках — важный сигнал тревоги, но ответ всё равно зависит от всей клинической картины. Этот случай также определил наш институциональный алгоритм при кишечных лимфомах: полностью жидкая диета на раннем этапе лечения для снижения риска перфорации и чёткий хирургический маршрут экстренной помощи, если перфорация всё же возникнет.

4. Интерпретация Deauville 3 и место интерфероновой поддерживающей терапии. По классификации Lugano Deauville 1–3 на ПЭТ-КТ после лечения соответствует полному метаболическому ответу и не должен приравниваться к остаточной активной болезни, требующей дополнительной химиотерапии. У этого пациента после трансплантации был Deauville 3; на этом основании химиотерапию не добавляли, а дальнейшую стратегию индивидуализировали с учётом клинического риска и доступных возможностей.

Приходится признать, что поддерживающая терапия после аутологичной трансплантации при ДВККЛ не является общим стандартом. Систематические обзоры показывают, что некоторые стратегии посттрансплантационной иммунотаргетной поддержки могут улучшать выживаемость без прогрессирования без доказанного преимущества по общей выживаемости. Пегилированный интерферон альфа-2b был выбран здесь по трём индивидуализированным причинам: исключительно высокий исходный риск рецидива (Ki-67 100%, non-GCB, раннее прогрессирование на первой линии, множественные экстранодальные очаги); поражения, прилежащие к стенке кишки и исключающие локальную лучевую терапию; и предшествующее многократное применение ритуксимаба, снижающее маргинальную ценность дальнейшей анти-CD20 терапии. Интерферон альфа-2b оказывает иммуномодулирующее действие, усиливая активность NK-клеток, способствуя презентации антигенов и оказывая прямое антипролиферативное действие, и в данном контексте может рассматриваться как иммунная консолидация в состоянии полной ремиссии — концептуально близко к посттрансплантационным стратегиям поддержки ингибиторами контрольных точек, изучаемым в последние годы. Курс поддержки около четырёх лет с последующим стойким полным метаболическим ответом без лечения даёт реальные данные в пользу этого нестандартного подхода, но уровень доказательности ограничен, и экстраполировать его в рутинную рекомендацию нельзя.

Комментарий эксперта

проф. Ван Чунь: «Это рефрактерная ДВККЛ с трудным диагностическим путём и неблагоприятной биологией. Лечение неоднократно требовало непростых решений: выбор молекулярно-обоснованной схемы спасения, сроки высокодозной химиотерапии с аутологичным клеточным спасением и индивидуально подобранная интерфероновая иммуноподдерживающая терапия после трансплантации. Несколько ключевых решений в итоге оказались удачными для этого пациента.

«При лимфомах с поражением кишечника риск перфорации желудочно-кишечного тракта во время лечения высок и должен прогнозироваться, а обучение полностью жидкой диете следует включать в план ведения. Ведение острого живота и оценка сроков операции в этом случае отражают большой клинический опыт.

«CAR-T-терапия против CD19 и биспецифические антитела CD3/CD20 вошли в алгоритм лечения рецидивной и рефрактерной ДВККЛ, а конъюгаты «антитело — лекарство», нацеленные на CD19, продвигаются в клинических исследованиях, дополнительно повышая частоту излечения. Тем не менее долгосрочная выживаемость без болезни у первично-рефрактерных пациентов и пациентов с ранним рецидивом по-прежнему ниже 30%, и именно эта группа остаётся нерешённой задачей для современных моделей лечения. Этот случай иллюстрирует важность биологической стратификации, строгой динамической клинической оценки, тесного междисциплинарного взаимодействия и индивидуального терапевтического поиска».

д-р Шао Шань: «Это была ДВККЛ IV стадии высокого риска, рефрактерная к химиотерапии первой линии. В условиях ограниченного доступа к CAR-T мы разработали для него схему второй линии RZL-ESHAP и превентивно перевели на полностью жидкую диету, поэтому при перфорации он благополучно прошёл период нейтропении. Затем он завершил аутологичную трансплантацию. Учитывая крайне высокий риск рецидива и умеренно повышенную активность мелких забрюшинных узлов после трансплантации, он получал поддерживающую терапию интерфероном пролонгированного действия и в итоге достиг стойкой полной ремиссии и выживаемости без болезни.

«Появление и расширение применения CAR-T изменило терапевтический ландшафт рефрактерных B-клеточных лимфом. Но там, где CAR-T недоступна или малодоступна, спасение по схеме RZL-ESHAP с последующей аутологичной трансплантацией по-прежнему даёт многим пациентам шанс на излечение. Быстрое и правильное ведение осложнений во время лечения и стратегии поддержки после трансплантации у пациентов высокого риска остаются вопросами, требующими пристального внимания клиницистов.

«Медицина даёт возможность излечения. Восстановившись, этот пациент защитил докторскую диссертацию и сам будет помогать другим в своей области. Болезнь — лишь эпизод жизни; переступив через него, жизнь может оставаться яркой».

Литература

1. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540-1545.
2. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275-282.
3. Choi WWL, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin Cancer Res. 2009;15(17):5494-5502.
4. Molina TJ, Canioni D, Copie-Bergman C, et al. Young patients with non-germinal center B-cell-like DLBCL benefit from intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab: GELA LNH 03-2B. J Clin Oncol. 2014;32(31).
5. Song MK, Chung JS, Shin HJ, et al. Prognostic value of metabolic tumor volume on PET/CT in primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Sci. 2012;103(1):147-156.
6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068.
7. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):619-628.
8. Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;399(10322):2294-2308.
9. Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2015;33(3):251-257.
10. Rozental A, Gafter-Gvili A, Vidal L, et al. Maintenance therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Hematol Oncol. 2018;36(5):618-626.

О клинической команде

Узнать больше или связаться с нами

Если вы хотите узнать больше о диагностических маршрутах, вариантах лечения или клинических исследованиях, описанных в этой статье, наша международная команда поможет разобраться, что доступно в больницах GOBROAD. Ваши персональные данные защищены в соответствии с применимыми нормами.