Caso clínico: linfoma B difuso de células grandes primariamente refractario, perforación intestinal inducida por quimioterapia y remisión a cinco años

Por qué la enfermedad primaria refractaria es un problema distinto

Aproximadamente el 60 % al 70 % de los pacientes con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) tratados con inmunoquimioterapia basada en R-CHOP logran supervivencia a largo plazo. Quienes presentan características de alto riesgo y progresan pronto tras la primera línea, no. Para la enfermedad en recaída o refractaria, la quimioterapia de rescate basada en platino seguida de quimioterapia a dosis alta y autotrasplante de células madre hematopoyéticas (auto-SCT) es la vía curativa establecida desde el ensayo PARMA, pero en pacientes primariamente refractarios la supervivencia libre de progresión a tres años tras esa vía es solo del 30 % al 40 %.

El linfoma B difuso de células grandes gastrointestinal primario añade una dificultad adicional. Por su localización anatómica, el tratamiento conlleva un riesgo importante de hemorragia y perforación, y si fracasa la primera línea, cada decisión posterior —qué esquema de rescate, cuándo trasplantar, cómo manejar una urgencia quirúrgica durante la citopenia— se vuelve considerablemente más difícil.

01 · Niebla diagnóstica: ¿se puede iniciar la quimioterapia antes de aclarar el diagnóstico?

El paciente tenía 28 años en el diagnóstico, sin comorbilidades ni antecedentes familiares de cáncer. Desde principios de 2020 presentaba dolor periumbilical inexplicado y aumento de la frecuencia deposicional que no respondían al tratamiento sintomático. En junio emitía de siete a ocho deposiciones líquidas al día con distensión abdominal progresiva, y un hospital externo lo trató por obstrucción intestinal incompleta. A principios de julio, una colonoscopia mostró una masa en la válvula ileocecal, pero la biopsia contenía solo tejido necrótico y de granulación con algunas células epitelioides atípicas, insuficiente para el diagnóstico. La TC de intestino delgado y la PET-TC mostraron una masa del colon ascendente con invaginación y múltiples grupos ganglionares aumentados, muy sugestivos de linfoma.

El 24 de julio, una consulta externa planteó la posibilidad de un linfoma T/NK intestinal a partir de la muestra ileocecal previa. Ante el empeoramiento de la obstrucción y el deterioro del estado general —lactato deshidrogenasa (LDH) 679 U/L, síntomas B, imagen típica—, el paciente inició el 25 de julio un esquema P-GemOX (pegaspargasa, gemcitabina y oxaliplatino). La distensión abdominal y el ritmo intestinal mejoraron.

El 26 de julio llegó la anatomía patológica de la masa del ángulo hepático: linfocitos atípicos dispersos en una necrosis extensa, con positividad difusa y fuerte para CD20, CD79a, PAX-5, Bcl-6 y MUM-1, positividad parcial para CD10 y Ki-67 del 100 %, además de reordenamiento clonal de IgH. Esto estableció el diagnóstico de linfoma B difuso de células grandes, clasificado como no-GCB según el algoritmo de Hans. Por limitaciones del espécimen y del circuito diagnóstico de la época, no se realizaron FISH de MYC/BCL2/BCL6 ni hibridación in situ de EBER.

Con una biopsia ileocecal que sugería linfoma T/NK y una muestra del ángulo hepático que estableció un linfoma B difuso de células grandes, no podía excluirse formalmente un linfoma compuesto en esa etapa. La médula ósea mostraba un 3 % de linfocitos anormales, la sangre periférica un 7 %, y la citometría de flujo una población B clonal. Con LDH marcadamente elevada, sudores nocturnos y pérdida de peso, el diagnóstico final fue linfoma B difuso de células grandes (no-GCB), estadio IV, síntomas B, IPI 4. El tratamiento de primera línea se cambió a un esqueleto R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vindesina y metilprednisolona.

02 · Progresión a los dos ciclos: ¿intensificar el mismo esquema o cambiar pronto?

Unos tres meses después del inicio del tratamiento de primera línea, la TC con contraste mostró una progresión clara de la masa del colon ascendente y de los ganglios abdominales, pélvicos y retroperitoneales, con nuevos derrames serosos. Esta progresión rápida poco después de dos ciclos indicaba una enfermedad altamente refractaria desde el inicio.

El paciente fue trasladado a nuestro hospital. Nuestra valoración fue que, con un Ki-67 del 100 %, un IPI de 4 y afectación medular, continuar con el mismo esquema de primera línea ofrecía escasa probabilidad de beneficio; a finales de octubre de 2020 inició el esquema de rescate RZL-ESHAP.

A diferencia del R-ESHAP clásico, este esquema añade al esqueleto estándar dos agentes dirigidos a la biología de la enfermedad no-GCB: el inhibidor de BTK zanubrutinib 160 mg dos veces al día de forma continua, y el inmunomodulador lenalidomida 10 a 20 mg diarios durante 10 a 14 días, sobre rituximab, cisplatino, etopósido, metilprednisolona y citarabina; en la práctica, zanubrutinib más lenalidomida más rituximab más quimioterapia.

El curso del rescate no fue sencillo. El recuento de leucocitos cayó a un nadir de 0,77×10⁹/L y las plaquetas a 2×10⁹/L; la fiebre desde finales de octubre hizo temer una infección del torrente sanguíneo y la antibioticoterapia se escaló a meropenem y vancomicina. También se detectó parvovirus B19 y la hemoglobina cayó a 64 g/L, con recuperación mediante inmunoglobulina intravenosa, soporte transfusional y hematopoyético. A mediados de noviembre el examen de médula ósea mostró negatividad de la enfermedad residual medible (MRD), y la primera recolección de células madre de sangre periférica permitió obtener CD34+ 1,90×10⁶/kg.

03 · El momento más delicado: perforación con plaquetas en el nadir

Poco después de la recolección de células madre, el paciente presentó un dolor súbito en el hipocondrio derecho. La TC de principios de diciembre mostró neumoperitoneo compatible con perforación colónica.

Fue la decisión más difícil de todo el proceso. En el momento de la detección, el recuento de plaquetas seguía siendo muy bajo, no había peritonitis difusa y las constantes vitales eran estables. La cirugía urgente inmediata conllevaba un riesgo muy alto de hemorragia e infección en un paciente que acababa de recuperarse de una supresión medular grave; el manejo conservador conllevaba el riesgo de peritonitis difusa y sepsis si la perforación no se cerraba.

El equipo optó por estabilizar primero y operar de forma programada: ayuno, nutrición parenteral total, exploración abdominal seriada y TC repetida para seguir la reabsorción del neumoperitoneo mientras se recuperaba el hemograma. Cuando los leucocitos subieron a 7,73×10⁹/L y las plaquetas a 155×10⁹/L, se realizó una hemicolectomía derecha a mediados de diciembre. La biopsia intraoperatoria por congelación volvió a plantear incertidumbre diagnóstica —«lesión elevada del colon derecho: ¿adenocarcinoma? ¿linfoma T/NK?»—, el tercer desvío de este tipo tras la biopsia ileocecal, la consulta externa por linfoma T/NK y el diagnóstico del ángulo hepático. La anatomía patológica definitiva y el cuadro clínico volvieron a ser compatibles con LBDGC.

Los límites de esta experiencia deben expresarse con claridad. El manejo conservador fue posible aquí porque la hemodinámica era estable, la perforación estaba contenida, no había peritonitis y la recuperación del hemograma era previsible. Una perforación con peritonitis difusa, signos peritoneales, inestabilidad hemodinámica o sepsis —o cualquier deterioro durante el manejo conservador— es indicación de cirugía urgente. No toda perforación radiológica puede tratarse de forma conservadora.

04 · Una nueva lesión justo antes del trasplante: ¿continuar o detenerse?

Tras la cirugía se administró un ciclo adicional de RZL-ESHAP en enero de 2021 y una segunda recolección de células madre a finales de ese mes permitió obtener CD34+ 4,68×10⁶/kg; a principios de febrero siguió un ciclo de consolidación.

Después, a principios de marzo, la PET-TC identificó un nuevo problema: captación anómala de FDG en el músculo largo de la cabeza y en los músculos temporal y masetero bilaterales, muy sugestiva de infiltración linfomatosa extraganglionar de los músculos masticadores y cervicales.

Con una nueva lesión apareciendo justo antes del trasplante, ¿debía seguir adelante el trasplante? El equipo no abandonó la vía. Se administró un ciclo adicional de RZL-ESHAP para reducir más la carga tumoral; la reevaluación confirmó la respuesta completa; el acondicionamiento BEAM (carmustina, etopósido, citarabina, melfalán) comenzó a finales de marzo y las células madre autólogas de sangre periférica se reinfundieron a principios de abril. Las dos recolecciones aportaron juntas 25,2×10⁸/kg de células nucleadas y 6,58×10⁶/kg de células CD34+, con injerto de la serie granulocítica en el día +11. Los cuidados peritrasplante incluyeron profilaxis antiinfecciosa, manejo de la mucositis, ácido ursodesoxicólico para la enfermedad venooclusiva, micafungina, isoniazida para profilaxis tuberculosa y entecavir para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Fue dado de alta tras una recuperación sin complicaciones.

05 · Deauville 3 tras el trasplante: ¿tratar u observar?

La primera PET-TC pos trasplante, unos tres meses después de la reinfusión, mostró hipermetabolismo en múltiples ganglios pequeños retroperitoneales y mesentéricos, informado como Deauville 3. Según la clasificación de Lugano, un Deauville de 1 a 3 constituye respuesta metabólica completa.

¿Debe entonces tratarse más a un paciente en respuesta completa? Los ganglios mesentéricos estaban adyacentes a la pared intestinal, lo que limitaba la radioterapia, y el rituximab ya se había administrado en primera línea, en rescate y antes del trasplante. En lugar de tratar los hallazgos como enfermedad residual, el equipo inició un mantenimiento intensificado guiado por el riesgo en situación de respuesta completa: interferón alfa-2b pegilado 180 µg por vía subcutánea desde julio de 2021, inicialmente semanal y progresivamente espaciado hasta cada tres meses.

Debe decirse con claridad que el mantenimiento con interferón tras el autotrasplante en el linfoma B difuso de células grandes no es una vía estándar. Se trató de una exploración individualizada en un paciente con características de riesgo excepcionalmente alto, limitaciones para radioterapia y exposición a múltiples líneas de rituximab, no de una recomendación de las guías.

06 · Evolución: más de cinco años, aún en remisión sin tratamiento

En el último seguimiento de agosto de 2026, el paciente llevaba más de cinco años y cuatro meses sin enfermedad desde el trasplante de abril de 2021. Las PET-TC seriadas mostraron: Deauville 3 (respuesta metabólica completa) en julio de 2021; respuesta completa en enero de 2022, julio de 2022, enero de 2023, septiembre de 2023, mayo de 2024, agosto de 2025 y agosto de 2026.

La exploración de agosto de 2026 mostró un área residual en banda de aumento del metabolismo en el colon, interpretada como captación fisiológica, y múltiples ganglios pequeños interpretados como hiperplasia reactiva.

El interferón se administró desde julio de 2021 y se suspendió en agosto de 2025, unos cuatro años de mantenimiento; más de un año después de suspenderlo, la PET-TC sigue mostrando respuesta metabólica completa sin recidiva. Su peso se ha recuperado de unos 66,6 kg en el trasplante a 86 kg, y el apetito, el sueño y las funciones intestinal y vesical son normales. Continúa con entecavir para prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B y sigue en seguimiento a largo plazo, sin recidiva, sin segundo tumor y sin toxicidad tardía cardíaca ni endocrina.

Discusión: cuatro decisiones que merecen análisis

1. En la enfermedad primariamente refractaria, el autotrasplante seguía siendo la opción curativa razonable en aquel momento. Este paciente progresó tras dos ciclos de tratamiento de primera línea con Ki-67 del 100 %, biología no-GCB, IPI de 4 y afectación medular: un linfoma B difuso de células grandes primariamente refractario de alto riesgo. La quimioterapia a dosis alta con autotrasplante tras un rescate sensible al platino fue establecida como vía estándar por el ensayo PARMA, aunque los resultados a largo plazo en pacientes primariamente refractarios siguen siendo pobres, con una supervivencia libre de progresión a tres años de solo el 30 % al 40 %. Una remisión sostenida más allá de cinco años en ese contexto representa un buen resultado.

La época importa. El diagnóstico y el tratamiento ocurrieron en 2020 y 2021, antes de que la terapia CAR-T de segunda línea se estableciera como estándar y cuando los productos comerciales de CAR-T eran caros y poco aceptados por los pacientes. Ensayos de fase III como ZUMA-7 y TRANSFORM han demostrado desde entonces que el CAR-T anti-CD19 de segunda línea (axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) mejora significativamente la supervivencia libre de eventos frente a la quimioterapia de rescate seguida de autotrasplante en el linfoma B de células grandes en recaída o refractario precoz, y el panorama de la segunda línea se está reescribiendo. Un paciente como este hoy quizá iría directamente a CAR-T de segunda línea. En las condiciones y limitaciones de acceso de entonces, un rescate estratificado por biología molecular para reducir la carga tumoral seguido de autotrasplante fue una vía curativa razonable y factible, y su éxito a largo plazo muestra que, en pacientes bien seleccionados que alcanzan la negatividad de MRD antes del trasplante, esa vía aún puede lograr un control duradero de la enfermedad.

2. RZL-ESHAP: un esquema de rescate diseñado en torno a la biología no-GCB. El LBDGC se divide según el origen celular en subtipos GCB y no-GCB (tipo ABC); este último tiene peor pronóstico y depende en gran medida de una señalización sostenida del receptor de células B y de la activación de la vía NF-κB. El zanubrutinib bloquea BTK aguas abajo del receptor de células B, lo que aporta una justificación mecanicista en la enfermedad ABC/no-GCB dependiente de BCR. El lenalidomida actúa a través de cereblón para inhibir NF-κB y degradar Ikaros y Aiolos, potenciando la actividad de células NK y T y remodelando el microambiente inmunitario tumoral. Combinado con el esqueleto clásico R-ESHAP, el esquema superpone bloqueo de BTK, inmunomodulación, bloqueo de CD20 y quimioterapia citotóxica.

La evidencia que respalda el lenalidomida en la enfermedad no-GCB/ABC proviene de la experiencia R2-CHOP descrita por Nowakowski y colaboradores, en la que añadir lenalidomida al R-CHOP superaba el impacto pronóstico adverso del fenotipo no-GCB. Seleccionar zanubrutinib más lenalidomida más R-ESHAP en el rescate, y alcanzar la negatividad de la enfermedad residual medible (MRD) que permitió el puente al trasplante, fue una aplicación de la estratificación molecular al tratamiento de rescate. Su precio fue una mielosupresión grave e infecciones, que exigieron un soporte intenso.

3. Las urgencias quirúrgicas durante la neutropenia exigen un juicio individualizado, no una regla fija. Un abdomen agudo durante la agranulocitosis inducida por quimioterapia es uno de los problemas más difíciles de la práctica hematológica. Aquí la perforación se detectó con plaquetas muy bajas, pero sin peritonitis difusa y con hemodinámica estable. Tras valoraciones repetidas de los signos abdominales, la imagen, el hemograma y el riesgo infeccioso, el equipo optó por ayuno, nutrición parenteral y vigilancia estrecha, con cirugía electiva al recuperarse las cifras.

Esa estrategia fue específica de este caso: sus condiciones previas eran una relativa estabilidad clínica y la capacidad de reevaluar de forma continua bajo vigilancia estrecha. Si y cuándo operar a un paciente que perfora durante la quimioterapia debe juzgarse por los signos peritoneales, las constantes vitales, el riesgo infeccioso y séptico, el hemograma y la imagen, y cualquier deterioro exige una reevaluación multidisciplinaria inmediata. El neumoperitoneo en la imagen es una señal de alarma importante, pero la respuesta depende siempre del conjunto del cuadro clínico. Este caso también configuró nuestra rutina institucional para los linfomas intestinales: dieta líquida completa durante el tratamiento inicial para reducir el riesgo de perforación, y una vía quirúrgica de urgencia definida si la perforación ocurre de todos modos.

4. Interpretar un Deauville 3 y el lugar del mantenimiento con interferón. Según la clasificación de Lugano, un Deauville de 1 a 3 en la PET-TC postratamiento corresponde a respuesta metabólica completa y no debe equipararse a enfermedad residual activa que obligue a más quimioterapia. Este paciente era Deauville 3 tras el trasplante; el equipo no añadió quimioterapia por ese motivo, sino que individualizó la estrategia posterior en función del riesgo clínico y las opciones disponibles.

Debe reconocerse que el mantenimiento tras el autotrasplante en el LBDGC no es un estándar general. Las revisiones sistemáticas sugieren que algunas estrategias de mantenimiento inmunodirigido posTrasplante pueden mejorar la supervivencia libre de progresión sin un beneficio demostrado en supervivencia global. El interferón alfa-2b pegilado se eligió aquí por tres razones individualizadas: riesgo basal de recidiva excepcionalmente alto (Ki-67 100 %, no-GCB, progresión precoz en primera línea, múltiples sitios extraganglionares); lesiones adyacentes a la pared intestinal que impedían la radioterapia local; y exposición previa a múltiples líneas de rituximab, que limitaba el valor marginal de un anti-CD20 adicional. El interferón alfa-2b ejerce efectos inmunomoduladores potenciando la actividad de las células NK, favoreciendo la presentación antigénica y mediante acción antiproliferativa directa, y en este contexto puede entenderse como una consolidación inmunitaria en el estado de respuesta completa, conceptualmente próxima a las estrategias de mantenimiento con inhibidores de puntos de control exploradas tras el trasplante en los últimos años. Un mantenimiento de unos cuatro años seguido de respuesta metabólica completa sostenida sin tratamiento aporta evidencia del mundo real para este enfoque no estándar, pero el nivel de evidencia es limitado y no puede extrapolarse a una recomendación rutinaria.

Comentario del experto

Prof. Wang Chun: «Se trata de un linfoma B difuso de células grandes refractario, con un recorrido diagnóstico difícil y una biología de alto riesgo. El tratamiento obligó repetidamente a decisiones difíciles: la selección de un rescate guiado por biología molecular, el momento de la quimioterapia a dosis alta con rescate de células madre autólogas y una exploración individualizada del mantenimiento inmunitario con interferón tras el trasplante. Varios puntos de decisión acabaron siendo favorables para este paciente.

«En los linfomas con afectación intestinal, el riesgo de perforación gastrointestinal durante el tratamiento es alto y debe preverse, incorporando al plan la educación sobre dieta líquida completa. El manejo del abdomen agudo y el criterio sobre el momento quirúrgico en este caso reflejan una amplia experiencia clínica.

«La terapia CAR-T anti-CD19 y los anticuerpos biespecíficos CD3/CD20 han entrado en el algoritmo terapéutico del linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario, y los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a CD19 avanzan en la investigación clínica, elevando aún más las tasas de curación. Sin embargo, la supervivencia sin enfermedad a largo plazo en pacientes primariamente refractarios y con recaída precoz sigue siendo inferior al 30 %, y estos pacientes siguen siendo el grupo que los modelos terapéuticos actuales aún no han resuelto. Este caso ilustra la importancia de la estratificación biológica, la evaluación clínica dinámica rigurosa, la estrecha colaboración multidisciplinaria y la exploración terapéutica individualizada.»

Dra. Shao Shan: «Se trataba de un linfoma B difuso de células grandes en estadio IV de alto riesgo, refractario a la quimioterapia de primera línea. En una época en que el acceso al CAR-T era limitado, diseñamos para él un esquema de segunda línea RZL-ESHAP y lo pusimos de forma preventiva con dieta líquida completa, de modo que, cuando perforó, atravesó el periodo de neutropenia sin complicaciones. Después completó el autotrasplante. Dado su riesgo de recidiva muy elevado y la actividad moderadamente aumentada de pequeños ganglios retroperitoneales tras el trasplante, recibió mantenimiento con interferón de acción prolongada y finalmente logró respuesta completa duradera y supervivencia sin enfermedad.

«La llegada y la creciente utilización de la terapia CAR-T han cambiado el panorama terapéutico del linfoma B refractario. Pero cuando el CAR-T no está disponible o su acceso es limitado, el rescate con RZL-ESHAP seguido de autotrasplante sigue ofreciendo a muchos pacientes una posibilidad de curación. El manejo rápido y correcto de las complicaciones durante el tratamiento y las estrategias de mantenimiento tras el trasplante en pacientes de alto riesgo siguen siendo cuestiones que los clínicos deben vigilar de cerca.

«La medicina ofrece la posibilidad de curar. Una vez recuperado, este paciente completó un doctorado y a su vez ayudará a otras personas en su propio campo. La enfermedad es solo un episodio de la vida; una vez superado, la vida puede seguir siendo luminosa.»

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