Observation clinique : lymphome B diffus à grandes cellules primitivement réfractaire, perforation intestinale induite par la chimiothérapie et rémission à cinq ans

Pourquoi la maladie primitive réfractaire est un problème à part

Environ 60 % à 70 % des patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) traités par immunochimiothérapie de type R-CHOP obtiennent une survie à long terme. Ceux qui présentent des caractéristiques à haut risque et progressent tôt après la première ligne n'y parviennent pas. Pour la maladie en rechute ou réfractaire, une chimiothérapie de sauvetage à base de platine suivie d'une chimiothérapie à haute dose et d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (auto-SCT) est le parcours curatif établi depuis l'essai PARMA, mais chez les patients primitivement réfractaires la survie sans progression à trois ans après ce parcours n'est que d'environ 30 % à 40 %.

Le lymphome B diffus à grandes cellules digestif primitif ajoute une difficulté supplémentaire. En raison de sa localisation anatomique, le traitement comporte un risque important d'hémorragie et de perforation, et en cas d'échec de la première ligne, chaque décision ultérieure — quel schéma de sauvetage, quand greffer, comment gérer une urgence chirurgicale en période de cytopénie — devient nettement plus difficile.

01 · Brouillard diagnostique : peut-on débuter la chimiothérapie avant que le diagnostic soit établi ?

Le patient avait 28 ans au diagnostic, sans comorbidité ni antécédent familial de cancer. Depuis le début 2020, il présentait une douleur périombilicale inexpliquée et une fréquence des selles croissante, résistantes au traitement symptomatique. En juin, il émettait sept à huit selles liquides par jour avec une distension abdominale progressive, et un hôpital extérieur l'a traité pour occlusion intestinale incomplète. Début juillet, une coloscopie a montré une masse au niveau de la valvule iléo-cæcale, mais la biopsie ne contenait que du tissu nécrotique et de granulation avec quelques cellules épithélioïdes atypiques — insuffisant pour un diagnostic. Le scanner de l'intestin grêle et le TEP-TDM montraient une masse du côlon ascendant avec invagination et de multiples groupes ganglionnaires augmentés de volume, très évocateurs d'un lymphome.

Le 24 juillet, un avis externe a soulevé la possibilité d'un lymphome T/NK intestinal sur le prélèvement iléo-cæcal antérieur. Devant l'aggravation de l'occlusion et la dégradation de l'état général — lactate déshydrogénase (LDH) 679 U/L, symptômes B, imagerie typique — le patient a débuté le 25 juillet un schéma P-GemOX (pégaspargase, gemcitabine et oxaliplatine). La distension abdominale et le transit se sont améliorés.

Le 26 juillet, l'anatomopathologie de la masse de l'angle colique droit est revenue : lymphocytes atypiques dispersés dans une nécrose étendue, avec positivité diffuse et forte pour CD20, CD79a, PAX-5, Bcl-6 et MUM-1, positivité partielle pour CD10 et Ki-67 à 100 %, ainsi qu'un réarrangement clonal IgH. Cela a établi le diagnostic de lymphome B diffus à grandes cellules, classé non-GCB selon l'algorithme de Hans. En raison des limites du prélèvement et du parcours diagnostique de l'époque, la FISH MYC/BCL2/BCL6 et l'hybridation in situ EBER n'ont pas été réalisées.

Avec une biopsie iléo-cæcale évoquant un lymphome T/NK et un prélèvement de l'angle colique droit établissant un lymphome B diffus à grandes cellules, un lymphome composite ne pouvait être formellement exclu à ce stade. La moelle osseuse montrait 3 % de lymphocytes anormaux, le sang périphérique 7 %, et la cytométrie en flux une population B clonale. Devant une LDH nettement élevée, des sueurs nocturnes et une perte de poids, le diagnostic final était un lymphome B diffus à grandes cellules (non-GCB), stade IV, symptômes B, IPI 4. Le traitement de première ligne a été réorienté vers un squelette R-CHOP : rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine liposomale, vindésine et méthylprednisolone.

02 · Progression à deux cycles : intensifier le même schéma ou changer tôt ?

Environ trois mois après le début du traitement de première ligne, le scanner avec produit de contraste montrait une progression nette de la masse du côlon ascendant et des ganglions abdominaux, pelviens et rétropéritonéaux, avec de nouveaux épanchements séreux. Cette progression rapide peu après deux cycles indiquait une maladie hautement réfractaire d'emblée.

Le patient a été transféré dans notre hôpital. Notre évaluation était que, avec un Ki-67 de 100 %, un IPI de 4 et une atteinte médullaire, poursuivre le même schéma de première ligne offrait peu de probabilité de bénéfice ; fin octobre 2020, il a débuté le schéma de sauvetage RZL-ESHAP.

Contrairement au R-ESHAP classique, ce schéma ajoute au squelette standard deux agents ciblant la biologie de la maladie non-GCB : l'inhibiteur de BTK zanubrutinib 160 mg deux fois par jour en continu, et l'immunomodulateur lénalidomide 10 à 20 mg par jour pendant 10 à 14 jours, superposés au rituximab, au cisplatine, à l'étoposide, à la méthylprednisolone et à la cytarabine — en pratique zanubrutinib + lénalidomide + rituximab + chimiothérapie.

Le parcours de sauvetage n'a pas été simple. Les leucocytes sont descendus à un nadir de 0,77×10⁹/L et les plaquettes à 2×10⁹/L ; une fièvre apparue fin octobre a fait craindre une infection sanguine et l'antibiothérapie a été renforcée par méropénème et vancomycine. Un parvovirus B19 a également été détecté et l'hémoglobine est tombée à 64 g/L, avec récupération sous immunoglobulines intraveineuses, transfusion et soutien hématopoïétique. À la mi-novembre, l'examen médullaire montrait une négativité de la maladie résiduelle mesurable (MRD), et le premier recueil de cellules souches du sang périphérique a permis d'obtenir CD34+ 1,90×10⁶/kg.

03 · Le passage le plus délicat : perforation avec plaquettes au nadir

Peu après la collecte des cellules souches, le patient a présenté une douleur brutale de l'hypochondre droit. Le scanner de début décembre a montré un pneumopéritoine évocateur d'une perforation colique.

Ce fut la décision la plus difficile de tout le parcours. Au moment de la détection, la numération plaquettaire était encore très basse, il n'y avait pas de péritonite diffuse et les signes vitaux étaient stables. Une chirurgie en urgence immédiate comportait un risque très élevé d'hémorragie et d'infection chez un patient venant de récupérer d'une aplasie sévère ; la prise en charge conservatrice comportait le risque de péritonite diffuse et de sepsis si la perforation ne se fermait pas.

L'équipe a choisi de stabiliser d'abord et d'opérer à froid : jeûne, nutrition parentérale totale, examen abdominal répété et TDM de contrôle pour suivre la résorption du pneumopéritoine en attendant la récupération de l'hémogramme. Une fois les leucocytes remontés à 7,73×10⁹/L et les plaquettes à 155×10⁹/L, une hémicolectomie droite a été réalisée à la mi-décembre. L'examen extemporané peropératoire a de nouveau soulevé une incertitude diagnostique — « lésion saillante du côlon droit : adénocarcinome ? lymphome T/NK ? » — le troisième détour de ce type après la biopsie iléo-cæcale, la consultation externe pour lymphome T/NK et le diagnostic de l'angle colique droit. L'anatomopathologie définitive et le tableau clinique étaient à nouveau compatibles avec un LBDGC.

Les limites de cette expérience doivent être énoncées clairement. La prise en charge conservatrice a été possible ici parce que l'hémodynamique était stable, la perforation contenue, l'absence de péritonite et la récupération de l'hémogramme prévisible. Une perforation avec péritonite diffuse, signes péritonéaux, instabilité hémodynamique ou sepsis — ou toute dégradation sous traitement conservateur — est une indication chirurgicale en urgence. Toute perforation radiologique ne peut pas être traitée de façon conservatrice.

04 · Une nouvelle lésion juste avant la greffe : poursuivre ou arrêter ?

Après la chirurgie, un cycle supplémentaire de RZL-ESHAP a été administré en janvier 2021 et un second recueil de cellules souches fin janvier a permis d'obtenir CD34+ 4,68×10⁶/kg ; un cycle de consolidation a suivi début février.

Puis, début mars, le TEP-TDM a révélé un nouveau problème : une hyperfixation anormale du FDG dans le muscle long de la tête et dans les muscles temporal et masséter bilatéraux, très évocatrice d'une infiltration lymphomateuse extraganglionnaire des muscles masticateurs et cervicaux.

Avec une nouvelle lésion apparaissant juste avant la greffe, fallait-il encore greffer ? L'équipe n'a pas abandonné le parcours. Un cycle supplémentaire de RZL-ESHAP a été administré pour réduire davantage la masse tumorale ; la réévaluation a confirmé la réponse complète ; le conditionnement BEAM (carmustine, étoposide, cytarabine, melphalan) a débuté fin mars et les cellules souches autologues du sang périphérique ont été réinjectées début avril. Les deux recueils ont fourni ensemble 25,2×10⁸/kg de cellules nucléées et 6,58×10⁶/kg de cellules CD34+, avec prise de la lignée granuleuse à J+11. La prise en charge péri-greffe comprenait prophylaxie anti-infectieuse, gestion des mucites, acide ursodésoxycholique pour la maladie veino-occlusive, micafungine, isoniazide pour la prophylaxie antituberculeuse et entécavir pour prévenir la réactivation de l'hépatite B. Il est sorti après une récupération sans complication.

05 · Score de Deauville 3 après greffe : traiter ou surveiller ?

Le premier TEP-TDM post-greffe, environ trois mois après la réinjection, montrait une hypermétabolisme de multiples petits ganglions rétropéritonéaux et mésentériques, décrit comme un score de Deauville 3. Selon la classification de Lugano, un score de Deauville de 1 à 3 correspond à une réponse métabolique complète.

Faut-il donc traiter davantage un patient en réponse complète ? Les ganglions mésentériques étaient adjacents à la paroi intestinale, ce qui limitait la radiothérapie, et le rituximab avait déjà été administré en première ligne, en sauvetage et avant la greffe. Plutôt que de traiter ces images comme une maladie résiduelle, l'équipe a instauré un entretien intensifié guidé par le risque, en situation de réponse complète : interféron alfa-2b pégylé 180 µg en sous-cutané à partir de juillet 2021, d'abord hebdomadaire puis progressivement espacé jusqu'à tous les trois mois.

Il faut le dire clairement : l'entretien par interféron après autogreffe dans le lymphome B diffus à grandes cellules n'est pas un parcours standard. Il s'agissait d'une exploration individualisée chez un patient à très haut risque, limité par la radiothérapie et exposé à plusieurs lignes de rituximab, et non d'une recommandation de bonne pratique.

06 · Évolution : plus de cinq ans, toujours en rémission sans traitement

Au dernier suivi en août 2026, le patient était sans maladie depuis plus de cinq ans et quatre mois après la greffe d'avril 2021. Les TEP-TDM successifs indiquaient : Deauville 3 (réponse métabolique complète) en juillet 2021 ; réponse complète en janvier 2022, juillet 2022, janvier 2023, septembre 2023, mai 2024, août 2025 et août 2026.

Le scanner d'août 2026 montrait une zone résiduelle d'hypermetabolisme en bande dans le côlon, interprétée comme une fixation physiologique, et de multiples petits ganglions interprétés comme une hyperplasie réactionnelle.

L'interféron a été administré de juillet 2021 à août 2025, soit environ quatre ans d'entretien ; plus d'un an après l'arrêt, le TEP-TDM continue de montrer une réponse métabolique complète sans récidive. Son poids est passé d'environ 66,6 kg au moment de la greffe à 86 kg, et l'appétit, le sommeil ainsi que les fonctions intestinales et vésicales sont normaux. Il poursuit l'entécavir pour prévenir la réactivation du virus de l'hépatite B et reste en suivi au long cours, sans récidive, sans second cancer et sans toxicité tardive cardiaque ou endocrinienne.

Discussion : quatre décisions à examiner

1. Dans la maladie primitivement réfractaire, l'autogreffe restait l'option curative raisonnable à l'époque. Ce patient a progressé après deux cycles de traitement de première ligne avec un Ki-67 de 100 %, une biologie non-GCB, un IPI de 4 et une atteinte médullaire — un lymphome B diffus à grandes cellules primitivement réfractaire à haut risque. La chimiothérapie à haute dose avec autogreffe après un sauvetage sensible au platine a été établie comme parcours standard par l'essai PARMA, même si les résultats à long terme des patients primitivement réfractaires restent médiocres, avec une survie sans progression à trois ans d'environ 30 % à 40 % seulement. Une rémission prolongée au-delà de cinq ans dans ce contexte représente un bon résultat.

L'époque compte. Le diagnostic et le traitement ont eu lieu en 2020 et 2021, avant que la thérapie CAR-T de deuxième ligne ne devienne un standard et à une période où les produits CAR-T commerciaux étaient coûteux et peu acceptés par les patients. Des essais de phase III tels que ZUMA-7 et TRANSFORM ont depuis montré que le CAR-T anti-CD19 de deuxième ligne (axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) améliore significativement la survie sans événement par rapport à la chimiothérapie de sauvetage suivie d'autogreffe dans le lymphome B à grandes cellules en rechute ou réfractaire précoce, et le paysage de la deuxième ligne est en cours de réécriture. Un patient comme celui-ci irait peut-être aujourd'hui directement au CAR-T de deuxième ligne. Dans les conditions et les contraintes d'accès de l'époque, un sauvetage stratifié sur le plan moléculaire pour réduire la masse tumorale suivi d'une autogreffe était un parcours curatif raisonnable et réalisable, et son succès à long terme montre que, chez des patients bien sélectionnés qui atteignent la négativité MRD avant la greffe, ce parcours peut encore offrir un contrôle durable de la maladie.

2. RZL-ESHAP : un schéma de sauvetage conçu autour de la biologie non-GCB. Le LBDGC est divisé selon l'origine cellulaire en sous-types GCB et non-GCB (de type ABC) ; ce dernier a un pronostic plus défavorable et dépend fortement d'une signalisation soutenue du récepteur des cellules B et de l'activation de la voie NF-κB. Le zanubrutinib bloque la BTK en aval du récepteur des cellules B, ce qui fournit une justification mécanistique dans la maladie ABC/non-GCB dépendante du BCR. Le lénalidomide agit via le cereblon pour inhiber NF-κB et dégrader Ikaros et Aiolos, renforçant l'activité des cellules NK et T et remodelant le microenvironnement immunitaire tumoral. Associé au squelette classique R-ESHAP, le schéma superpose ciblage de la BTK, immunomodulation, ciblage de CD20 et chimiothérapie cytotoxique.

Les preuves à l'appui du lénalidomide dans la maladie non-GCB/ABC proviennent de l'expérience R2-CHOP rapportée par Nowakowski et ses collègues, où l'ajout de lénalidomide au R-CHOP surmontait l'impact pronostique défavorable du phénotype non-GCB. Le choix de zanubrutinib + lénalidomide + R-ESHAP en sauvetage, et l'obtention d'une négativité de la maladie résiduelle mesurable (MRD) permettant un pont vers la greffe, ont été une application de la stratification moléculaire au traitement de sauvetage. Le prix en a été une myélosuppression sévère et des infections, nécessitant un soutien important.

3. Les urgences chirurgicales en période de neutropénie exigent un jugement au cas par cas, non une règle fixe. Un abdomen aigu survenant pendant une agranulocytose induite par la chimiothérapie est l'un des problèmes les plus difficiles en pratique hématologique. Ici, la perforation a été détectée avec des plaquettes très basses, mais sans péritonite diffuse et avec une hémodynamique stable. Après évaluations répétées des signes abdominaux, de l'imagerie, de l'hémogramme et du risque infectieux, l'équipe a choisi le jeûne, la nutrition parentérale et une surveillance étroite, avec une chirurgie élective après récupération des chiffres.

Cette stratégie était spécifique à ce cas : ses conditions préalables étaient une relative stabilité clinique et la capacité de réévaluer en continu sous surveillance étroite. La décision d'opérer — et le moment — chez un patient qui perfère sous chimiothérapie doit être jugée sur les signes péritonéaux, les signes vitaux, le risque infectieux et septique, l'hémogramme et l'imagerie, et toute dégradation impose une réévaluation multidisciplinaire rapide. Un pneumopéritoine à l'imagerie est un signal d'alerte important, mais la réponse dépend toujours de l'ensemble du tableau clinique. Ce cas a aussi façonné notre routine institutionnelle pour les lymphomes intestinaux : alimentation liquide complète pendant le traitement initial pour réduire le risque de perforation, et un parcours chirurgical d'urgence défini si une perforation survient malgré tout.

4. Interpréter un score de Deauville 3 et la place de l'entretien par interféron. Selon la classification de Lugano, un score de Deauville de 1 à 3 au TEP-TDM post-thérapeutique correspond à une réponse métabolique complète et ne doit pas être assimilé à une maladie résiduelle active imposant une chimiothérapie supplémentaire. Ce patient était Deauville 3 après la greffe ; l'équipe n'a pas ajouté de chimiothérapie sur cette base, mais a individualisé la stratégie ultérieure en fonction du risque clinique et des options disponibles.

Il faut reconnaître que l'entretien après autogreffe dans le LBDGC n'est pas un standard général. Les revues systématiques suggèrent que certaines stratégies d'entretien immunociblé post-greffe peuvent améliorer la survie sans progression sans bénéfice démontré sur la survie globale. L'interféron alfa-2b pégylé a été choisi ici pour trois raisons individualisées : un risque de récidive initial exceptionnellement élevé (Ki-67 100 %, non-GCB, progression précoce en première ligne, multiples sites extraganglionnaires) ; des lésions adjacentes à la paroi intestinale excluant la radiothérapie locale ; et une exposition antérieure à plusieurs lignes de rituximab, limitant la valeur marginale d'un anti-CD20 supplémentaire. L'interféron alfa-2b exerce des effets immunomodulateurs en renforçant l'activité des cellules NK, en favorisant la présentation antigénique et par une action antiproliférative directe, et dans ce contexte peut être compris comme une consolidation immunitaire à l'état de réponse complète — conceptuellement proche des stratégies d'entretien par inhibiteurs de points de contrôle explorées après greffe ces dernières années. Un entretien d'environ quatre ans suivi d'une réponse métabolique complète persistante hors traitement apporte des données de vie réelle pour cette approche non standard, mais le niveau de preuve est limité et elle ne peut être extrapolée en recommandation de routine.

Commentaire d'expert

Pr Wang Chun : « Il s'agit d'un lymphome B diffus à grandes cellules réfractaire, avec un parcours diagnostique difficile et une biologie à haut risque. Le traitement a imposé à plusieurs reprises des décisions difficiles : le choix d'un sauvetage guidé par la biologie moléculaire, le moment de la chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par cellules souches autologues, et une exploration individualisée de l'entretien immunitaire par interféron après la greffe. Plusieurs points de décision ont finalement été favorables à ce patient.

« Pour les lymphomes atteignant l'intestin, le risque de perforation digestive sous traitement est élevé et doit être anticipé, avec une éducation au régime liquide complet intégrée au plan de soins. La gestion du syndrome abdominal aigu et le jugement sur le moment de l'intervention dans ce cas témoignent d'une grande expérience clinique.

« La thérapie CAR-T anti-CD19 et les anticorps bispécifiques CD3/CD20 sont entrés dans l'algorithme thérapeutique du lymphome B diffus à grandes cellules en rechute ou réfractaire, et les conjugués anticorps-médicament ciblant CD19 progressent en recherche clinique, augmentant encore les taux de guérison. Pourtant, la survie sans maladie à long terme des patients primitivement réfractaires ou à rechute précoce reste inférieure à 30 %, et ces patients demeurent le groupe que les modèles thérapeutiques actuels n'ont pas encore résolu. Ce cas illustre l'importance de la stratification biologique, d'une évaluation clinique dynamique rigoureuse, d'une collaboration multidisciplinaire étroite et d'une exploration thérapeutique individualisée. »

Dr Shao Shan : « Il s'agissait d'un lymphome B diffus à grandes cellules de stade IV à haut risque, réfractaire à la chimiothérapie de première ligne. À une époque où l'accès au CAR-T était limité, nous lui avons conçu un schéma de deuxième ligne RZL-ESHAP et l'avons placé préventivement sous alimentation liquide complète, de sorte que, lorsqu'il a perforé, il a traversé la période de neutropénie sans incident. Il a ensuite pu mener à bien l'autogreffe. Compte tenu de son risque de récidive très élevé et de l'activité modérément augmentée de petits ganglions rétropéritonéaux après la greffe, il a reçu un entretien par interféron à action prolongée et a finalement obtenu une réponse complète durable et une survie sans maladie.

« L'arrivée et la diffusion de la thérapie CAR-T ont changé le paysage thérapeutique du lymphome B réfractaire. Mais lorsque le CAR-T est indisponible ou d'accès limité, le sauvetage par RZL-ESHAP suivi d'une autogreffe offre encore à de nombreux patients une chance de guérison. La prise en charge rapide et correcte des complications en cours de traitement, et les stratégies d'entretien après greffe chez les patients à haut risque, restent des questions que les cliniciens doivent surveiller de près.

« La médecine offre la possibilité de guérir. Une fois rétabli, ce patient a poursuivi un doctorat et aidera à son tour d'autres personnes dans son domaine. La maladie n'est qu'un épisode d'une vie ; une fois cet épisode franchi, la vie peut rester lumineuse. »

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