Una presentación destacada en ASCO 2026
La Reunión Anual 2026 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) se celebró del 29 de mayo al 2 de junio en Chicago. Como una de las reuniones globales más influyentes en oncología, ASCO sirve como plataforma principal para publicar hallazgos de investigación frontera y actualizar paradigmas de tratamiento del cáncer.
En este congreso, el primer ensayo controlado aleatorizado de fase 3 mundial para el cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo (CCRm), conocido como HORIZON-CRC01 (NCT06199973), fue presentado oficialmente como informe oral por su PI Principal, el profesor Li Jin, presidente del Hospital Shanghai GOBROAD Cancer (afiliado a la Universidad Farmacéutica de China). El estudio proporciona medicina basada en evidencia de nivel superior para el CCRm HER2-positivo y se espera que reshape el panorama terapéutico.
HER2: Un objetivo clave en la era de la medicina de precisión para el CCRm
HER2 es un gen conductor oncológico bien establecido cuya activación anormal está estrechamente vinculada a la proliferación, invasión y metástasis de las células tumorales. Si bien durante mucho tiempo reconocido como un objetivo de precisión clásico en los cánceres de mama y gástricos, el valor clínico de HER2 en el cáncer colorrectal ha sido reevaluado cada vez más en los últimos años.
El Prof. Li Jin señala que aunque la tasa general de positividad de HER2 en el cáncer colorrectal es solo de alrededor del 3% al 5%, esta proporción aumenta al 5% al 14% en poblaciones RAS/BRAF silvestre. Más importante aún, la amplificación de HER2 también es un mecanismo clave de resistencia a la terapia anti-EGFR. Estos factores hacen de HER2 un objetivo con valor clínico y potencial terapéutico significativos en el CCRm.
A medida que el CCRm entra en la era del subtipificación molecular, la importancia de las pruebas de HER2 continúa creciendo. Las pruebas de HER2 no solo ayudan a identificar pacientes que pueden beneficiarse de la terapia dirigida a HER2, sino que también permiten una mejor estratificación de pacientes y optimización de estrategias de tratamiento posteriores, impulsando así el sistema de oncología de precisión hacia mayor estandarización e individualización.
Sin embargo, persisten desafíos. Los criterios para definir la positividad de HER2 en el CCRm todavía carecen de un estándar diagnóstico acompañante ampliamente validado, y las pruebas de HER2 aún no han sido plenamente integradas en los flujos de trabajo clínicos rutinarios junto con las pruebas RAS, BRAF o MSI. Mientras tanto, las opciones de tratamiento para pacientes con CCRm HER2-positivo después del fallo de la terapia estándar siguen limitadas. Los regímenes tradicionales de última línea como TAS-102, fruquintinib o regorafenib arrojan una SLP media de solo 1,9 a 3,7 meses y una ORR no superior al 5%. Mejorar las tasas de detección, estandarizar protocolos de prueba y proporcionar terapias dirigidas más efectivas son necesidades clínicas insatisfechas urgentes.
HORIZON-CRC01: Primer ensayo de fase 3 mundial
HORIZON-CRC01 es un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, abierto, controlado activo y multicéntrico codirigido por el Prof. Li Jin y el Prof. Yuan Ying del Segundo Hospital Afiliado a la Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang. Se construye sobre el éxito del estudio de fase 1 anterior SHR-A1811-I-102, cuyos resultados fueron publicados en el Journal of Clinical Oncology (IF = 43,4), demostrando actividad antitumoral alentadora y un perfil de seguridad favorable para el trastuzumab rezetecan en malignidades gastrointestinales HER2-positivas.
Criterios de elegibilidad clave:
- Confirmación histológica o citológica de CCR localmente avanzado no resecable o metastásico
- HER2-positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+); RAS y RAF de tipo salvaje
- Falla previa con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán
- Los tumores dMMR o MSI-H deben haber fallado a terapia previa con anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1
- Terapia dirigida anti-HER2 previa permitida; al menos una lesión medible según RECIST v1.1
- PS ECOG de 0 o 1
Brazos de tratamiento:Trastuzumab rezetecan 4,8 mg/kg IV cada 3 semanas (N=86) vs. Estándar de atención (TAS-102, fruquintinib o regorafenib; N=44). Aleatorización estratificada por estado HER2 (IHC 3+ vs IHC 2+/ISH+) y PS ECOG (0 vs 1).
Resultados de eficacia: un cambio de paradigma
Al 31 de octubre de 2025, el tiempo de seguimiento medio fue de 9,6 meses. Los resultados demostraron un beneficio clínicamente significativo y estadísticamente significativo para el trastuzumab rezetecan:
Hallazgos de eficacia clave:
- SLP media (IRC): 5.5 months (trastuzumab rezetecan) vs. 2.8 months (SOC); HR 0.33 (95% CI 0.21-0.53); one-sided p < 0.0001. Disease progression risk reduced by 67%.
- ORR (IRC):40,7% (trastuzumab rezetecan) vs. 4,5% (estándar de atención).
- Supervivencia global:La SG media aún no se ha alcanzado en ninguno de los brazos debido al seguimiento corto; se observó una tendencia favorable con HR 0,77 (reducción del 23% en el riesgo de muerte).
- Consistencia de subgrupos:El beneficio en SLP fue consistente en todos los subgrupos preespecificados.
El Prof. Li Jin enfatizó que una de las mayores significancias de HORIZON-CRC01 radica en ser el primer ensayo controlado aleatorizado de fase 3 en proporcionar medicina basada en evidencia de alto nivel específicamente para pacientes chinos con CCRm HER2-positivo. Estudios anteriores como MOUNTAINEER y DESTINY-CRC fueron ensayos exploratorios de fase 2 e no incluyeron datos de pacientes chinos. HORIZON-CRC01 lleno esta brecha crítica y podría impulsar fuertemente la evolución del tratamiento del CCRm HER2-positivo en China.
Seguridad: Perfil manejable, sin EPI observado
Más allá de la eficacia, la seguridad de los ADC dirigidos a HER2 atrae atención particular, especialmente respecto a la enfermedad pulmonar intersticial (EPI). Según el Prof. Li Jin, el perfil de seguridad general del trastuzumab rezetecan en HORIZON-CRC01 fue generalmente controlable. La mayoría de eventos adversos eran monitorables e intervenibles, sin nuevas señales de seguridad identificadas.
La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAT) de grado 3 o superior fue del 48,8% en el grupo trastuzumab rezetecan, predominantemente toxicidades hematológicas incluyendo disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de glóbulos blancos y anemia, consistente con el perfil de seguridad conocido de agentes ADC. El grupo estándar de atención tuvo una tasa de EAT grado 3+ del 50,0%. Notablemente, no se observaron eventos de EPI y ningún paciente discontinuó el tratamiento debido a EAT.
El Prof. Li Jin enfatizó que la vigilancia debe mantenerse durante la terapia con ADC. Cuando ocurren reacciones adversas de grado 3 o superiores, la gestión oportuna y la reducción de dosis apropiada son esenciales para que los pacientes puedan continuar el tratamiento en condiciones relativamente seguras. Los principios clave de gestión de seguridad son detección temprana, reconocimiento temprano e intervención temprana. Se debe realizar una evaluación pulmonar basal antes del tratamiento para identificar factores de riesgo altos, seguida de monitoreo mejorado de síntomas y seguimiento de imagen durante el tratamiento, con atención particular a señales tempranas como tos y falta de aire. Una vez que se sospecha de EPI, el tratamiento debe suspenderse rápidamente e iniciarse intervención según severidad.
Impacto clínico y direcciones futuras
Con base en los resultados de HORIZON-CRC01, la Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) para trastuzumab rezetecan en CCRm HER2-positivo fue aceptada por el Centro Chino de Evaluación de Medicamentos (CDE) y otorgada revisión prioritaria. Además, trastuzumab rezetecan recibió una recomendación de Nivel III en las Guías de Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer Colorrectal del CSCO (Edición 2026). A medida que estas evidencias clínicas y recomendaciones de guías tomen efecto gradualmente, los pacientes con CCRm HER2-positivo en China deberían poder acceder a opciones de tratamiento anti-HER2 verdaderamente accesibles y estandarizadas.
Avanzando hacia líneas de terapia más tempranas
El Prof. Li Jin considera la publicación de HORIZON-CRC01 no como un punto final sino como un nuevo comienzo. Una de las direcciones futuras más prometedoras es avanzar la terapia ADC HER2 hacia líneas de tratamiento más tempranas. Históricamente, la investigación dirigida a HER2 en el CCRm se centraba en entornos de línea posterior tras el fallo de la terapia estándar. El éxito de HORIZON-CRC01 ha validado ahora claramente el valor clínico de los ADC HER2 en esta población.
El Prof. Li Jin propuso un enfoque clínicamente perspicaz: usar ADC HER2 para reemplazar regímenes basados en irinotecán en el tratamiento de segunda línea. Las combinaciones actuales basadas en irinotecán típicamente logran una SLP de alrededor de 4 meses en el entorno de segunda línea, mientras que la monoterapia con trastuzumab rezetecan ya alcanzó una SLP media de 5,5 meses en el entorno de tercera línea. Por lo tanto, existe una fuerte racional para esperar mejores resultados cuando el agente se mueve antes, especialmente cuando los pacientes están en mejor condición física.
Este potencial es respaldado además por el diseño único de carga útil del trastuzumab rezetecan. Emplea un inhibidor novedoso de topoisomerasa I estructuralmente modificado llamado ruze-tecan, que difiere significativamente del SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Algunos ADC anteriores usaban SN-38 como carga útil y enfrentaban potencial resistencia cruzada después del fallo del irinotecán. Mediante la modificación de carga útil, el trastuzumab rezetecan puede superar hasta cierto grado la resistencia al irinotecán. El Prof. Li Jin señaló que algunos pacientes que no respondieron al irinotecán mostraron eficacia clara después de recibir trastuzumab rezetecan, demostrando una ventaja diferenciada sobre ADC HER2 anteriores y otros productos ADC.
Sin embargo, mover los ADC HER2 hacia líneas anteriores no significa simplemente replicar estrategias de línea posterior. Se requerirá una exploración más rigurosa de enfoques combinados. Las estrategias futuras pueden incluir combinar ADC HER2 con fluoropirimidinas, capecitabina y terapias antiangiogénicas. Si se necesitan reducciones de dosis después de la combinación y si la toxicidad puede ser controlada requerirá validación mediante estudios clínicos adicionales.
Datos de combinación de primera línea: SHR-A1811-208
También en esta reunión de ASCO, se revelaron datos tempranos del estudio SHR-A1811-208 explorando trastuzumab rezetecan combinado con bevacizumab y quimioterapia como terapia de primera línea para CCRm HER2-positivo. Los resultados preliminares mostraron que en el subgrupo HER2-positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+), la ORR confirmada alcanzó 90,5% y la tasa de SLP a 12 meses fue del 94,7%, demostrando actividad antitumoral muy alentadora y seguridad controlable.
Conclusión
La publicación de HORIZON-CRC01 trae la primera evidencia de ensayo controlado aleatorizado de fase 3 al CCRm HER2-positivo y avanza aún más la terapia ADC HER2 en cáncer colorrectal hacia una etapa más estandarizada y sistemática de tratamiento de precisión. Con la continua emergencia de valor clínico de ADC HER2 de nueva generación como trastuzumab rezetecan, y con la profundización continua de investigación en estrategias de línea anterior y combinada, los pacientes con CCRm HER2-positivo pueden esperar choices de tratamiento más precisos, efectivos y accesibles en el futuro cercano. Al mismo tiempo, la investigación china original representada por HORIZON-CRC01 subiendo al escenario académico internacional está contribuyendo cada vez más experiencia y soluciones chinas al tratamiento de precisión del CCRm HER2-positivo global.
Acerca del Investigador Principal
Prof. Li Jin (李进)
Presidente, Hospital Shanghai GOBROAD Cancer (afiliado a la Universidad Farmacéutica de China)
Profesor vitalicio, Hospital Oriental de la Universidad Tongji
Horario de consulta: todos los lunes todo el día, jueves por la mañana, sábado por la mañana
Especialización: El Prof. Li Jin se centra en malignidades del sistema digestivo, con experiencia en terapia molecular dirigida, inmunoterapia, ensayos clínicos de nuevos fármacos investigadores y discusiones de equipo multidisciplinario para tumores sólidos complejos, particularmente cáncer gástrico y colorrectal.
Cargos académicos: Presidente, Federación Asiática de Oncología Médica (FACO); Presidente, Comité de Expertos CSCO de Cáncer Colorrectal; Director General, Centro Nacional de Desarrollo de Capacidades y Educación Continua de la Comisión Nacional de Salud; Presidente, Fundación de Investigación Clínica Oncológica CSCO de Pekín; Vicepresidente, Asociación China de Educación Médica Continua, Comité de Tumores Abdominales; Presidente, Alianza Industrial de Terapia Celular y Genética de Waigaoqiao Shanghái; Editor Jefe Adjunto, Cancer Science.
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