Ung thư đặc có mất đoạn đồng hợp tử MTAP: mở tuyển chọn cho thử nghiệm pha II thuốc BMS-986504

Bệnh viện Ung thư GOBROAD Thượng Hải, trực thuộc Đại học Dược Trung Quốc, đang tiến hành một nghiên cứu pha II, mở, đa trung tâm đánh giá BMS-986504 dùng đơn trị và phối hợp với các thuốc khác ở người tham gia mắc ung thư đặc tiến triển và/hoặc di căn có mất đoạn đồng hợp tử MTAP (mã nghiên cứu MountainTap-5). Nghiên cứu đã được Cục Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia và hội đồng đạo đức của bệnh viện phê duyệt, và hiện đang tuyển người tham gia đủ điều kiện trên tinh thần tự nguyện.

Thiết kế này phản ánh sự thay đổi trong cách xây dựng các thử nghiệm dành cho những nhóm bệnh nhân được xác định bằng phân tử: tiêu chuẩn tham gia nay ít phụ thuộc vào nơi khởi phát khối u hơn là vào những gì đã bị mất đoạn bên trong khối u. Vì vậy, một bệnh nhân có báo cáo giải trình tự cho thấy mất đồng hợp tử MTAP có thể được xem xét cho nghiên cứu này bất kể vị trí nguyên phát, miễn là bệnh đã tiến triển hoặc di căn và đã được điều trị trước đó.

Vì sao mất MTAP tạo ra đích điều trị

MTAP nằm ngay cạnh CDKN2A trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 9, và hai gen này thường mất cùng nhau. Mất CDKN2A loại bỏ một phanh hãm của chu trình tế bào và là một trong những biến cố phổ biến nhất trong ung thư; do hai locus ở rất gần nhau, mất đoạn đồng hợp tử MTAP đi kèm phần lớn các trường hợp mất đoạn CDKN2A. Mất hoàn toàn MTAP đã được báo cáo ở nhiều loại ung thư đặc, với tần suất cao nhất ở u trung biểu mô, ung thư tụy, ung thư biểu mô niệu và ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Khi mất MTAP, tế bào không thể tái chế chất chuyển hóa methylthioadenosine, hay MTA, và chất này tích tụ lại. MTA tích tụ ức chế một phần PRMT5, một enzym methyltransferase arginine mà tế bào ung thư cần để cắt nối RNA và để tăng sinh. Thay vì chết, tế bào mất MTAP thích nghi và trở nên phụ thuộc vào phần hoạt tính PRMT5 còn lại; chính vì vậy, mất đoạn biến một sự cố chuyển hóa thành một điểm yếu chọn lọc: một thuốc ức chế gắn với PRMT5 hiệu quả hơn khi có MTA — thuốc ức chế có tính hợp tác với MTA — tác động lên tế bào mất MTAP mạnh hơn nhiều so với tế bào còn nguyên vẹn con đường này. Đây là nguyên lý gây chết tổng hợp, và cũng là cơ sở lý luận của nghiên cứu.

Thông báo tuyển chọn của bệnh viện mô tả BMS-986504 là thuốc ức chế PRMT5 chọn lọc có tính hợp tác với MTA, chặn PRMT5 trong tế bào ung thư mất MTAP trong khi vẫn tương đối bảo tồn các tế bào bình thường có MTAP nguyên vẹn. Thiết kế pha II đánh giá cả hoạt tính của thuốc khi dùng đơn trị lẫn khi phối hợp với các thuốc khác, để có thể tách riêng phần đóng góp của bản thân thuốc khỏi phần đóng góp của phác đồ phối hợp.

Tổng quan nghiên cứu

• Thiết kế pha II, mở, đa trung tâm
• BMS-986504 dùng đơn trị và phối hợp với các thuốc khác
• Người lớn từ 18 tuổi trở lên, không phân biệt giới tính
• Ung thư đặc tiến triển và/hoặc di căn có mất đoạn đồng hợp tử MTAP hoặc mất MTAP, đã được điều trị trước đó, ở bậc điều trị thứ hai hoặc thứ ba
• Viên nén uống, nuốt nguyên viên, không nhai hoặc nghiền
• Được Cục Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia và hội đồng đạo đức của bệnh viện phê duyệt

Tiêu chí nhập học chính

1. Tuổi từ 18 trở lên, không phân biệt giới tính.
2. Ung thư đặc tiến triển hoặc di căn có mất đoạn đồng hợp tử MTAP hoặc mất MTAP, đã được điều trị trước đó và đang ở bậc thứ hai hoặc thứ ba. Di căn nghĩa là ung thư đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể. Người tham gia phải hồi phục sau tác dụng phụ của điều trị trước đó tại thời điểm tham gia, và xạ trị phải dừng ít nhất hai tuần trước liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu.
3. Có khả năng nuốt nguyên viên nén, không nhai hoặc nghiền.

Tiêu chí loại trừ chính

1. Di căn não đang hoạt động hoặc viêm màng não do ung thư. Người tham gia đã được điều trị đầy đủ di căn não vẫn có thể đủ điều kiện nếu tình trạng thần kinh ổn định ít nhất hai tuần trước khi tham gia và không dùng corticosteroid, hoặc đang dùng liều ổn định hay giảm dần không quá 10 mg prednisone mỗi ngày, hoặc liều tương đương. Với u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng, ngưỡng là không quá 20 mg prednisone mỗi ngày hoặc không quá 3 mg dexamethasone mỗi ngày, hoặc liều tương đương.
2. Có tiền sử, trong vòng sáu tháng trước khi tham gia, một rối loạn tiêu hóa có thể làm thay đổi hấp thu thuốc nghiên cứu hoặc khiến không thể dùng thuốc đường uống, bao gồm buồn nôn hoặc nôn không kiểm soát, hội chứng kém hấp thu, rò không thuộc đường tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa hoặc áp xe trong ổ bụng.
3. Bất thường tim mạch, bao gồm phân suất tống máu thất trái dưới 50 phần trăm; tiền sử kéo dài khoảng QT, hoặc khoảng QT hiệu chỉnh theo công thức Fridericia vượt quá 480 ms, trừ trường hợp blốc nhánh phải; hoặc bệnh tim mạch không kiểm soát, có triệu chứng hay có ý nghĩa lâm sàng trong vòng sáu tháng trước khi tham gia.
4. Đã điều trị trước đó bằng thuốc ức chế PRMT5 hoặc bằng thuốc ức chế methionine adenosyltransferase 2A, còn gọi là MAT2A.

Điều kiện tham gia thực sự phụ thuộc vào đâu

Các tiêu chí trên chỉ là bản tóm tắt, và bệnh viện nói rõ điều này ngay cạnh danh sách. Việc một bệnh nhân cụ thể có thể tham gia hay không do một bộ xét nghiệm đầy đủ và đánh giá của bác sĩ nghiên cứu quyết định. Trên thực tế, tài liệu mang tính quyết định là báo cáo phân tử: kết quả giải trình tự hoặc phân tích số bản sao ghi nhận mất đoạn đồng hợp tử MTAP, vì chính mất đoạn, chứ không phải loại ung thư, mới xác định nhóm bệnh nhân mà nghiên cứu hướng tới.

Từ phác đồ còn hai điểm nữa. Bệnh phải ở giai đoạn tiến triển hoặc di căn và đã được điều trị bằng phác đồ chuẩn, nên đây không phải lựa chọn ở bậc một. Và thuốc dùng đường uống dưới dạng viên nguyên, điều này loại trừ những bệnh nhân không thể nuốt viên hoặc có đường tiêu hóa không đủ tin cậy để hấp thu.

Cách bày tỏ nguyện vọng

Bệnh nhân và gia đình ở ngoài Trung Quốc có thể tiếp cận nghiên cứu này qua đường dây trung tâm MedTourChina nêu dưới đây. Nhóm chuyển tuyến sẽ cùng phòng nghiên cứu lâm sàng của bệnh viện xem xét báo cáo giải phẫu bệnh, báo cáo phân tích phân tử và lịch sử điều trị, rồi tư vấn xem có nên sắp xếp một buổi sàng lọc hay không. Yêu cầu được xử lý bằng tiếng Anh, và bản tóm tắt nghiên cứu có thể được gửi trước khi có bất kỳ cam kết đi lại nào.

Vui lòng chuẩn bị sẵn báo cáo giải trình tự. Báo cáo ghi mất đoạn đồng hợp tử MTAP, hoặc mất MTAP trên phân tích số bản sao, là tài liệu hữu ích nhất ở giai đoạn này; nếu không có nó, nhóm nghiên cứu không thể xác nhận bệnh nhân thuộc nhóm đang được nghiên cứu.

Về nghiên cứu viên chính

BS. Chu Tuấn là Phó Viện trưởng phụ trách y khoa kiêm Trưởng khoa Ung thư Tiêu hóa tại Bệnh viện Ung thư GOBROAD Thượng Hải, nguyên là bác sĩ chính tại Bệnh viện Phương Đông trực thuộc Đại học Đồng Tế. Ông là bác sĩ chuyên khoa chính và là người hướng dẫn thạc sĩ. Công việc lâm sàng của ông tập trung vào các khối u đường tiêu hóa, đặc biệt là ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng và các bệnh ác tính gan - mật - tụy, cùng với liệu pháp tế bào, liệu pháp nhắm trúng đích phân tử, liệu pháp miễn dịch và nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm các thuốc chống ung thư mới.

Ông đảm nhiệm nhiều vị trí cấp quốc gia, trong đó có ủy viên hội đồng Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Trung Quốc (CSCO), ủy viên thường trực ủy ban chuyên gia về ung thư dạ dày của CSCO, và ủy viên các ủy ban chuyên gia của CSCO về ung thư đại trực tràng, u đường mật, điện quang can thiệp và y tế số. Ông là ủy viên thường trực ủy ban nghiên cứu lâm sàng thuốc chống ung thư thuộc Hiệp hội Trung Quốc về Đổi mới và Phát triển Dược phẩm, ủy viên ban biên tập Tạp chí Ung thư Lâm sàng Trung Quốc, và được vinh danh là «Thầy thuốc nổi tiếng của nhân dân» trong đợt tuyển chọn toàn quốc lần thứ năm. Lịch khám của ông là sáng thứ Ba và chiều Chủ nhật.

Giới thiệu về bệnh viện

Bệnh viện Ung thư GOBROAD Thượng Hải tọa lạc tại 170 Taibei East Road, quận Pudong, Thượng Hải. Đây là cơ sở y tế bậc ba trong hệ thống bảo hiểm y tế, với tổng diện tích sàn khoảng 70.000 mét vuông. Bốn trăm giường đã đi vào hoạt động ở giai đoạn một, giai đoạn hai đang được xây dựng và dự kiến đưa vào sử dụng năm 2027, và cả hai giai đoạn sẽ cung cấp khoảng 700 giường.

Bệnh viện tập trung vào ung thư đặc, mời các nhóm chuyên gia giàu kinh nghiệm trong nước và quốc tế, và được xây dựng quanh nghiên cứu lâm sàng cùng các dịch vụ vì lợi ích công cộng chứ không chỉ quanh việc khám chữa bệnh thường quy. Những nghiên cứu như MountainTap-5 là lý do định hướng ấy có ý nghĩa với bệnh nhân: với một nhóm được xác định bằng phân tử mà chưa có liệu pháp phù hợp được phê duyệt, một thử nghiệm đang mở có thể là con đường duy nhất tới loại thuốc chưa có trên thị trường.

Tài liệu tham khảo

1. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, và cộng sự. Mất đoạn MTAP làm tăng sự phụ thuộc vào enzym methyltransferase arginine PRMT5 ở tế bào ung thư. Science. 2016;351(6278):1214-1218.
2. Mavrakis KJ, McDonald ER 3rd, Schlabach MR, và cộng sự. Chuyển hóa methionine rối loạn ở các ung thư mất đoạn MTAP/CDKN2A dẫn đến phụ thuộc vào PRMT5. Science. 2016;351(6278):1218-1223.
3. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, và cộng sự. Mất đoạn MTAP trong ung thư tạo ra điểm yếu cho việc nhắm vào trục MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Reports. 2016;15(3):574-587.