Солидные опухоли с гомозиготной делецией MTAP: открыт набор в исследование II фазы BMS-986504

Шанхайский онкологический госпиталь GOBROAD, входящий в Китайский фармацевтический университет, проводит открытое многоцентровое исследование II фазы, в котором BMS-986504 оценивается в монотерапии и в комбинации с другими препаратами у участников с распространёнными и/или метастатическими солидными опухолями, несущими гомозиготную делецию MTAP (код исследования MountainTap-5). Исследование одобрено Государственным управлением по контролю за лекарственными средствами и комитетом по этике госпиталя и сейчас ведёт добровольный набор подходящих участников.

Дизайн исследования отражает перемену в том, как составляются исследования для молекулярно определённых групп: право на участие определяется не столько локализацией исходной опухоли, сколько тем, что в ней утрачено. Поэтому пациент, в отчёте секвенирования которого указана гомозиготная потеря MTAP, может рассматриваться для этого исследования независимо от локализации первичной опухоли — при условии, что заболевание распространённое или метастатическое и уже получало лечение.

Почему потеря MTAP создаёт мишень

MTAP расположен непосредственно рядом с CDKN2A на коротком плече хромосомы 9, и эти два гена часто утрачиваются вместе. Потеря CDKN2A снимает тормоз клеточного цикла и является одним из самых частых событий при раке; поскольку оба локуса расположены очень близко, гомозиготная делеция MTAP сопровождает значительную часть делеций CDKN2A. Полная потеря MTAP описана при широком спектре солидных опухолей, а наибольшие частоты отмечены при мезотелиоме, раке поджелудочной железы, уротелиальном раке и немелкоклеточном раке лёгкого.

Без MTAP клетка не может утилизировать метаболит метилтиоаденозин, или MTA, и он накапливается. Накопленный MTA частично подавляет PRMT5 — аргинин-метилтрансферазу, необходимую опухолевым клеткам для сплайсинга РНК и пролиферации. Вместо гибели клетка с делецией MTAP адаптируется и начинает зависеть от той активности PRMT5, которая у неё осталась; именно поэтому делеция превращает метаболическую случайность в избирательную уязвимость: ингибитор, который связывается с PRMT5 тем эффективнее, чем больше MTA, — MTA-кооперативный ингибитор — действует на клетки с делецией MTAP гораздо сильнее, чем на клетки с сохранным путём. Это и есть принцип синтетической летальности, лежащий в основе исследования.

В сообщении госпиталя о наборе BMS-986504 описан как селективный MTA-кооперативный ингибитор PRMT5, который блокирует PRMT5 в опухолевых клетках с делецией MTAP и при этом относительно щадит нормальные клетки с сохранным MTAP. Дизайн II фазы проверяет как активность препарата в монотерапии, так и комбинации с другими агентами, чтобы вклад самого препарата можно было отделить от вклада партнёрской схемы.

Исследование вкратце

• Открытое многоцентровое исследование II фазы
• BMS-986504 в монотерапии и в комбинации с другими препаратами
• Взрослые в возрасте 18 лет и старше, любого пола
• Распространённые и/или метастатические солидные опухоли с гомозиготной делецией MTAP или потерей MTAP, ранее леченные, во второй или третьей линии
• Таблетки внутрь, проглатываются целиком, не разжёвываясь и не измельчая
• Одобрено Государственным управлением по контролю за лекарственными средствами и комитетом по этике госпиталя

Основные критерии включения

1. Возраст 18 лет и старше, пол любой.
2. Распространённая или метастатическая солидная опухоль с гомозиготной делецией MTAP или потерей MTAP, ранее леченная, во второй или третьей линии. Метастатическая означает, что рак уже распространился на другие части тела. К моменту включения участники должны восстановиться после побочных эффектов предыдущего лечения, а лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за две недели до первой дозы исследуемого лечения.
3. Способность проглатывать таблетки целиком, не разжёвывая и не измельчая их.

Основные критерии исключения

1. Активные метастазы в головной мозг или карциноматозный менингит. Участники с адекватно пролеченными метастазами в мозг могут оставаться подходящими, если неврологический статус стабилен не менее двух недель до включения и они либо не получают кортикостероидов, либо получают стабильную или снижающуюся дозу не более 10 мг в сутки преднизона, или эквивалент. При глиобластоме порог составляет не более 20 мг в сутки преднизона или не более 3 мг в сутки дексаметазона, или эквивалент.
2. Наличие в течение шести месяцев до включения желудочно-кишечного заболевания, способного изменить всасывание исследуемого препарата или сделать приём препарата внутрь невозможным, в том числе неконтролируемой тошноты, рвоты, синдрома нарушенного всасывания, нежелудочно-кишечного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса.
3. Кардиальные нарушения, в том числе фракция выброса левого желудочка ниже 50 процентов; указания на удлинение интервала QT или на корригированный по формуле Фридериции интервал QT более 480 мс, кроме блокады правой ножки пучка Гиса; либо неконтролируемое, симптомное или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение шести месяцев до включения.
4. Предшествующее лечение ингибитором PRMT5 или ингибитором метионин-аденозилтрансферазы 2A, также известной как MAT2A.

От чего на самом деле зависит право на участие

Приведённые критерии — это резюме, и госпиталь прямо об этом указывает рядом с перечнем. Возможность участия конкретного пациента решается полным набором обследований и оценкой врача-исследователя. На практике решающим документом является молекулярный отчёт: результат секвенирования или анализа числа копий, документирующий гомозиготную делецию MTAP, поскольку именно делеция, а не тип опухоли, определяет популяцию, для которой написано исследование.

Из протокола следуют ещё два момента. Заболевание должно быть распространённым или метастатическим и уже пролеченным стандартной терапией, поэтому речь не идёт о первой линии. И лечение пероральное, в виде целых таблеток, что исключает пациентов, которые не могут их проглотить или чей пищеварительный тракт нельзя считать надёжным для всасывания.

Как заявить о своём интересе

Пациенты и их близкие за пределами Китая могут обратиться по этому исследованию через центральную линию MedTourChina, указанную ниже. Служба сопровождения вместе с отделом клинических исследований госпиталя изучает патоморфологическое заключение, отчёт молекулярного профилирования и историю лечения, а затем сообщает, стоит ли организовывать визит для скрининга. Запросы обрабатываются на английском языке, а краткое описание исследования можно получить до любых обязательств по поездке.

Просим держать под рукой отчёт секвенирования. Отчёт, в котором указана гомозиготная делеция MTAP или потеря MTAP по данным анализа числа копий, — самый полезный документ на этом этапе; без него исследовательская группа не может подтвердить, что пациент относится к изучаемой популяции.

О главном исследователе

Д-р Чжоу Цзюнь — медицинский вице-президент и директор отделения онкологии пищеварительной системы Шанхайского онкологического госпиталя GOBROAD, ранее — главный врач-консультант Восточной больницы при Университете Тунцзи. Он врач высшей категории и научный руководитель магистрантов. Его клиническая работа посвящена опухолям пищеварительной системы, прежде всего раку желудка, колоректальному раку и злокачественным новообразованиям печени, желчных путей и поджелудочной железы, а также клеточной терапии, молекулярно-направленной терапии, иммунотерапии и ранним клиническим исследованиям новых противоопухолевых препаратов.

Он занимает ряд общенациональных должностей, среди них член совета Китайского общества клинической онкологии (CSCO), член постоянного комитета экспертного комитета CSCO по раку желудка и член экспертных комитетов CSCO по колоректальному раку, опухолям желчных путей, интервенционной радиологии и цифровому здравоохранению. Он член постоянного комитета комитета по клиническим исследованиям противоопухолевых препаратов Китайской ассоциации развития фармацевтической инновационной индустрии, член редакционной коллегии «Китайского журнала клинической онкологии» и был удостоен звания «Народный известный врач» в пятом общенациональном отборе. Его приёмные часы — вторник утром и воскресенье во второй половине дня.

О госпитале

Шанхайский онкологический госпиталь GOBROAD расположен по адресу: 170 Taibei East Road, район Пудун, Шанхай. Это учреждение третичной помощи, работающее в системе медицинского страхования, общей площадью около 70 000 квадратных метров. В первой очереди открыто четыреста коек, вторая очередь строится и, как ожидается, будет введена в эксплуатацию в 2027 году, а вместе обе очереди обеспечат около 700 коек.

Госпиталь специализируется на солидных опухолях, привлекает сложившиеся экспертные команды из Китая и из-за рубежа и строится вокруг клинических исследований и социально значимых услуг, а не только вокруг рутинной помощи. Именно из-за такой ориентации исследования вроде MountainTap-5 важны для пациентов: для молекулярно определённой группы, у которой нет одобренной подобранной терапии, открытое исследование может быть единственным путём к препарату, ещё не выведенному на рынок.

Литература

1. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, и др. Делеция MTAP повышает зависимость клеток рака от аргинин-метилтрансферазы PRMT5. Science. 2016;351(6278):1214-1218.
2. Mavrakis KJ, McDonald ER 3rd, Schlabach MR, и др. Нарушенный метаболизм метионина в опухолях с делецией MTAP/CDKN2A приводит к зависимости от PRMT5. Science. 2016;351(6278):1218-1223.
3. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, и др. Делеции MTAP при раке создают уязвимость к воздействию на ось MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Reports. 2016;15(3):574-587.