Tumeurs solides avec délétion homozygote de MTAP : ouverture du recrutement de l'essai de phase II du BMS-986504

L'Hôpital du Cancer GOBROAD de Shanghai, affilié à l'Université de Pharmacie de Chine, mène actuellement une étude de phase II, ouverte et multicentrique, évaluant le BMS-986504 en monothérapie et en association avec d'autres agents chez des participants atteints de tumeurs solides avancées et/ou métastatiques portant une délétion homozygote de MTAP (code de l'étude MountainTap-5). L'essai a été approuvé par l'Administration nationale des produits médicaux et par le comité d'éthique de l'hôpital, et il recrute désormais des participants éligibles sur la base du volontariat.

La conception de l'étude traduit un changement dans la manière d'écrire les essais destinés à des populations définies sur le plan moléculaire : l'éligibilité dépend moins du siège de la tumeur d'origine que de ce qui a été délété à l'intérieur de celle-ci. Un patient dont le rapport de séquençage montre une perte homozygote de MTAP peut donc être envisagé pour cette étude quel que soit le siège primitif, à condition que la maladie soit avancée ou métastatique et déjà traitée.

Pourquoi la perte de MTAP crée une cible

MTAP siège immédiatement à côté de CDKN2A sur le bras court du chromosome 9, et les deux gènes sont souvent perdus ensemble. La perte de CDKN2A supprime un frein du cycle cellulaire et constitue l'un des événements les plus fréquents en cancérologie ; comme les deux locus sont très proches, la délétion homozygote de MTAP accompagne une large part des délétions de CDKN2A. La perte complète de MTAP est rapportée dans un large éventail de tumeurs solides, les fréquences les plus élevées étant décrites dans le mésothéliome, le cancer du pancréas, le carcinome urothélial et le cancer bronchique non à petites cellules.

La perte de MTAP laisse la cellule incapable de recycler un métabolite appelé méthylthioadénosine, ou MTA, qui s'accumule alors. La MTA accumulée inhibe partiellement PRMT5, une arginine méthyltransférase dont les cellules tumorales ont besoin pour épisser l'ARN et pour proliférer. Au lieu de mourir, la cellule délétée pour MTAP s'adapte et en vient à dépendre de l'activité PRMT5 qui subsiste : c'est pourquoi la délétion transforme un accident métabolique en vulnérabilité sélective. Un inhibiteur qui se lie à PRMT5 plus efficacement en présence de MTA — un inhibiteur coopératif avec la MTA — agit bien plus fortement sur les cellules délétées pour MTAP que sur les cellules dont la voie est intacte. C'est le principe dit de létalité synthétique, et c'est la raison d'être de l'étude.

La note de recrutement de l'hôpital décrit le BMS-986504 comme un inhibiteur sélectif de PRMT5 coopératif avec la MTA, qui bloque PRMT5 dans les cellules tumorales délétées pour MTAP tout en épargnant relativement les cellules normales, où MTAP est intact. Le schéma de phase II teste à la fois l'activité du produit seul et les associations avec d'autres agents, de sorte que la contribution du médicament lui-même puisse être distinguée de celle du schéma partenaire.

L'étude en un coup d'œil

• Étude de phase II, ouverte et multicentrique
• BMS-986504 administré en monothérapie et en association avec d'autres agents
• Adultes de 18 ans ou plus, quel que soit le sexe
• Tumeurs solides avancées et/ou métastatiques avec délétion homozygote de MTAP ou perte de MTAP, déjà traitées, en deuxième ou troisième ligne
• Comprimés par voie orale, avalés entiers, sans être mâchés ni écrasés
• Approuvé par l'Administration nationale des produits médicaux et par le comité d'éthique de l'hôpital

Principaux critères d'inclusion

1. Âge de 18 ans ou plus, quel que soit le sexe.
2. Une tumeur solide avancée ou métastatique avec délétion homozygote de MTAP ou perte de MTAP, déjà traitée et en deuxième ou troisième ligne. Métastatique signifie que le cancer s'est déjà propagé à d'autres parties du corps. Les participants doivent s'être remis des effets indésirables du traitement antérieur au moment de l'inclusion, et la radiothérapie doit avoir été arrêtée au moins deux semaines avant la première dose du traitement de l'étude.
3. Capable d'avaler des comprimés entiers, sans les mâcher ni les écraser.

Critères d'exclusion principaux

1. Métastases cérébrales actives ou méningite carcinomateuse. Les participants dont les métastases cérébrales ont été correctement traitées peuvent rester éligibles s'ils sont neurologiquement stables depuis au moins deux semaines avant l'inclusion et s'ils ne prennent pas de corticoïdes, ou prennent une dose stable ou décroissante ne dépassant pas 10 mg par jour de prednisone, ou un équivalent. Pour le glioblastome multiforme, le seuil est de 20 mg par jour de prednisone au maximum, ou de 3 mg par jour de dexaméthasone au maximum, ou un équivalent.
2. Des antécédents, dans les six mois précédant l'inclusion, de trouble gastro-intestinal susceptible de modifier l'absorption du traitement de l'étude ou de rendre impossible la prise orale, notamment des nausées ou vomissements non contrôlés, un syndrome de malabsorption, une fistule non gastro-intestinale, une perforation gastro-intestinale ou un abcès intra-abdominal.
3. Anomalies cardiaques, notamment une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 pour cent ; des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ou d'un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia supérieur à 480 ms, hors bloc de branche droit ; ou une maladie cardiovasculaire non contrôlée, symptomatique ou cliniquement significative dans les six mois précédant l'inclusion.
4. Traitement antérieur par un inhibiteur de PRMT5 ou par un inhibiteur de la méthionine adénosyltransférase 2A, également appelée MAT2A.

Ce dont dépend réellement l'éligibilité

Les critères ci-dessus sont un résumé, et l'hôpital le précise explicitement à côté de la liste. La participation d'un patient donné est tranchée par un bilan complet et par l'évaluation du médecin investigateur. En pratique, le document décisif est le rapport moléculaire : un résultat de séquençage ou de nombre de copies qui documente une délétion homozygote de MTAP, car c'est la délétion, et non le type de tumeur, qui définit la population pour laquelle l'étude a été écrite.

Deux autres points découlent du protocole. La maladie doit être avancée ou métastatique et déjà traitée par un traitement standard : il ne s'agit donc pas d'une option de première ligne. Et le traitement est oral, pris sous forme de comprimés entiers, ce qui exclut les patients incapables de les avaler ou dont le tube digestif ne peut pas être considéré comme fiable pour l'absorption.

Comment manifester votre intérêt

Les patients et leurs proches hors de Chine peuvent accéder à cette étude par la ligne centrale de MedTourChina indiquée ci-dessous. L'équipe d'orientation examine le compte rendu anatomopathologique, le rapport de profil moléculaire et l'historique des traitements avec le bureau de recherche clinique de l'hôpital, puis indique si une visite de sélection mérite d'être organisée. Les demandes sont traitées en anglais, et la fiche de l'essai peut être envoyée avant tout engagement de déplacement.

Merci d'avoir le rapport de séquençage sous la main. Un rapport qui mentionne une délétion homozygote de MTAP, ou une perte de MTAP en analyse du nombre de copies, est le document le plus utile à ce stade ; sans lui, l'équipe de l'étude ne peut pas confirmer qu'un patient appartient à la population étudiée.

À propos de l'investigateur principal

Le Dr Zhou Jun est vice-président médical et directeur du service d'oncologie digestive de l'Hôpital du Cancer GOBROAD de Shanghai, et ancien médecin chef de service à l'Hôpital Oriental, affilié à l'Université Tongji. Il est médecin chef de service et directeur de mémoire de master. Son activité clinique porte sur les tumeurs du tube digestif, en particulier le cancer de l'estomac, le cancer colorectal et les tumeurs malignes hépatobiliaires et pancréatiques, ainsi que sur la thérapie cellulaire, les thérapies ciblées moléculaires, l'immunothérapie et la recherche clinique précoce sur les nouveaux anticancéreux.

Il occupe plusieurs fonctions nationales, dont celle de membre du conseil de la Société chinoise d'oncologie clinique (CSCO), de membre du comité permanent du comité d'experts CSCO sur le cancer de l'estomac, et de membre des comités d'experts CSCO sur le cancer colorectal, les tumeurs des voies biliaires, la radiologie interventionnelle et la santé numérique. Il est membre du comité permanent du comité de recherche clinique sur les médicaments antitumoraux de l'Association chinoise pour l'innovation et le développement de l'industrie pharmaceutique, membre du comité de rédaction du Journal chinois d'oncologie clinique, et a été nommé « Médecin renommé du peuple » lors de la cinquième sélection nationale. Ses consultations ont lieu le mardi matin et le dimanche après-midi.

À propos de l'hôpital

L'Hôpital du Cancer GOBROAD de Shanghai est situé au 170 Taibei East Road, dans le district de Pudong, à Shanghai. C'est un établissement de soins tertiaires conventionné par l'assurance maladie, d'une superficie totale d'environ 70 000 mètres carrés. Quatre cents lits sont ouverts en première phase, une deuxième phase est en construction et devrait être mise en service en 2027, et les deux phases réunies offriront environ 700 lits.

L'hôpital se concentre sur les tumeurs solides, fait venir des équipes d'experts établies de Chine et de l'étranger, et s'organise autour de la recherche clinique et de services d'intérêt public plutôt qu'autour des seuls soins courants. Des études comme MountainTap-5 sont la raison pour laquelle cette orientation compte pour les patients : pour un groupe défini sur le plan moléculaire et sans thérapie appariée approuvée, un essai ouvert peut être la seule voie d'accès à un médicament qui n'est pas encore disponible sur le marché.

Références

1. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, et al. La délétion de MTAP confère une dépendance accrue à l'arginine méthyltransférase PRMT5 dans les cellules cancéreuses. Science. 2016;351(6278):1214-1218.
2. Mavrakis KJ, McDonald ER 3rd, Schlabach MR, et al. Un métabolisme désordonné de la méthionine dans les cancers délétés pour MTAP/CDKN2A conduit à une dépendance vis-à-vis de PRMT5. Science. 2016;351(6278):1218-1223.
3. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, et al. Les délétions de MTAP dans le cancer créent une vulnérabilité au ciblage de l'axe MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Reports. 2016;15(3):574-587.