يجري مستشفى شانغهاي للأورام التابعة لـ GOBROAD، المنتسب لجامعة الصيدلة الصينية، حاليًا دراسة مفتوحة متعددة المراكز من المرحلة الثانية تقيّم عقار BMS-986504 كعلاج وحيد وبالاشتراك مع أدوية أخرى لدى مشاركين مصابين بأورام صلبة متقدمة و/أو منتشرة تحمل حذفًا متماثلًا لجين MTAP (رمز الدراسة MountainTap-5). وقد حصلت الدراسة على موافقة الهيئة الوطنية للمنتجات الطبية ولجنة الأخلاقيات في المستشفى، وهي تسجل الآن مشاركين مؤهلين على أساس طوعي.
يعكس تصميم الدراسة تحولًا في طريقة كتابة الدراسات المخصصة لفئات محددة جزيئيًا: إذ لم تعد الأهلية تتحدد بموضع نشوء الورم بقدر ما تتحدد بما حُذف داخله. ولذلك يمكن النظر في إدراج المريض الذي يُظهر تقرير تسلسله الجيني فقدانًا متماثلًا لجين MTAP في هذه الدراسة، أيًا كان موضع الورم الأولي، بشرط أن يكون المرض متقدمًا أو منتشرًا وأن يكون قد عولج سابقًا.
لماذا يخلق فقدان MTAP هدفًا علاجيًا
يقع جين MTAP مباشرة بجوار جين CDKN2A على الذراع القصيرة للكروموسوم 9، وكثيرًا ما يُفقد الجينان معًا. يؤدي فقدان CDKN2A إلى إزالة كابح لدورة الخلية، وهو من أكثر الأحداث شيوعًا في السرطان؛ ولأن الموضعين الجينيين متقاربان جدًا، فإن الحذف المتماثل لجين MTAP يرافق نسبة كبيرة من حالات حذف CDKN2A. وقد أُبلغ عن الفقدان الكامل لـ MTAP في طائفة واسعة من الأورام الصلبة، مع تسجيل أعلى المعدلات في الورم المتوسطي وسرطان البنكرياس والسرطان اليوروثيلي وسرطان الرئة غير صغير الخلايا.
يترك فقدان MTAP الخلية عاجزة عن إعادة تدوير مستقلب يُسمى ميثيل ثيوأدينوزين، أو MTA، فيتراكم في الخلية. ويعمل MTA المتراكم على تثبيط PRMT5 جزئيًا، وهو إنزيم ميثيل ترانسفيراز للأرجينين تحتاجه الخلايا السرطانية لتشطير الحمض النووي الريبوزي وللتكاثر. وبدلًا من أن تموت، تتكيف الخلية فاقدة MTAP وتصبح معتمدة على ما تبقى لديها من نشاط PRMT5؛ ولهذا يحوّل الحذف حادثًا استقلابيًا إلى موضع ضعف انتقائي: فالمثبط الذي يرتبط بـ PRMT5 بقوة أكبر عند وجود MTA — أي المثبط المتعاون مع MTA — يعمل على الخلايا فاقدة MTAP بقوة تفوق كثيرًا تأثيرَه على الخلايا التي ما زال مسارها سليمًا. وهذا هو مبدأ القتل التأزري، وهو الأساس المنطقي للدراسة.
يصف إشعار التسجيل الصادر عن المستشفى عقار BMS-986504 بأنه مثبط انتقائي لـ PRMT5 يتعاون مع MTA، فيحجب PRMT5 داخل الخلايا السرطانية فاقدة MTAP مع إبقاء الخلايا الطبيعية، التي يكون فيها MTAP سليمًا، بمنأى نسبي. ويختبر تصميم المرحلة الثانية فعالية العقار وحده وفعالية اشتراكه مع أدوية أخرى، بحيث يمكن فصل أثر العقار نفسه عن أثر النظام المرافق.
الدراسة في لمحة
- تصميم مفتوح متعدد المراكز من المرحلة الثانية
- عقار BMS-986504 يُعطى كعلاج وحيد وبالاشتراك مع أدوية أخرى
- بالغون بعمر 18 عامًا أو أكثر، من أي جنس
- أورام صلبة متقدمة و/أو منتشرة ذات حذف متماثل لجين MTAP أو فقدان MTAP، سبق علاجها، في الخط الثاني أو الثالث
- أقراص تُؤخذ عن طريق الفم، تُبلع كاملة دون مضغ أو سحق
- معتمد من الهيئة الوطنية للمنتجات الطبية ومن لجنة الأخلاقيات في المستشفى
معايير الإدراج الرئيسية
- العمر 18 عامًا أو أكثر، من أي جنس.
- ورم صلب متقدم أو منتشر يحمل حذفًا متماثلًا لجين MTAP أو فقدانًا لـ MTAP، سبق علاجه وكان في الخط الثاني أو الثالث. ويعني مصطلح منتشر أن السرطان قد انتشر بالفعل إلى أجزاء أخرى من الجسم. ويجب أن يكون المشارك قد تعافى من الآثار الجانبية للعلاج السابق عند التسجيل، وأن يكون العلاج الإشعاعي قد توقف قبل أسبوعين على الأقل من الجرعة الأولى من علاج الدراسة.
- القدرة على بلع الأقراص كاملة، دون مضغها أو سحقها.
معايير الاستبعاد الرئيسية
- نقائل دماغية نشطة أو التهاب سحايا سرطاني. ويمكن أن يبقى المشاركون الذين عولجت نقائلهم الدماغية علاجًا كافيًا مؤهلين إذا كانوا مستقرين عصبيًا لمدة أسبوعين على الأقل قبل التسجيل، وإذا لم يكونوا يتناولون الكورتيكوستيرويدات أو كانوا يتناولون جرعة ثابتة أو متناقصة لا تتجاوز 10 ملغ يوميًا من البريدنيزون أو ما يعادلها. وفي حالة الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال تكون الحدود لا تتجاوز 20 ملغ يوميًا من البريدنيزون أو لا تتجاوز 3 ملغ يوميًا من الديكساميثازون أو ما يعادلها.
- وجود تاريخ، خلال الأشهر الستة السابقة للتسجيل، لاضطراب في الجهاز الهضمي قد يغيّر امتصاص دواء الدراسة أو يجعل تناوله عن طريق الفم غير ممكن، بما في ذلك الغثيان أو القيء غير المسيطر عليهما، أو متلازمة سوء الامتصاص، أو ناسور غير هضمي، أو انثقاب في الجهاز الهضمي، أو خراج داخل البطن.
- اضطرابات قلبية، منها كسر قذفي بطيني أيسر أقل من 50 في المئة؛ أو تاريخ من إطالة فترة QT، أو من فترة QT مصححة بمعادلة فريدريشيا تتجاوز 480 مللي ثانية، باستثناء إحصار الفرع الأيمن؛ أو مرض قلبي وعائي غير مسيطر عليه أو عرضي أو ذي دلالة سريرية خلال الأشهر الستة السابقة للتسجيل.
- علاج سابق بمثبط لـ PRMT5 أو بمثبط لإنزيم ميثيونين أدينوزيل ترانسفيراز 2A، المعروف أيضًا بـ MAT2A.
على ماذا تعتمد الأهلية في الواقع
المعايير أعلاه ملخّص، والمستشفى ينص على ذلك صراحة إلى جانب القائمة. أما مشاركة مريض بعينه فتحددها مجموعة كاملة من الفحوص وتقييم الطبيب الباحث. وفي الممارسة العملية، فإن الوثيقة الحاسمة هي التقرير الجزيئي: نتيجة تسلسل أو تحليل عدد النسخ توثّق الحذف المتماثل لجين MTAP، لأن الحذف هو ما يحدد الفئة التي كُتبت الدراسة من أجلها، لا نوع الورم.
ويترتب على البروتوكول نقطتان إضافيتان. يجب أن يكون المرض متقدمًا أو منتشرًا وأن يكون قد عولج بالعلاج القياسي، ومن ثم فهو ليس خيارًا في الخط الأول. كما أن العلاج يؤخذ عن طريق الفم على شكل أقراص كاملة، ما يستبعد المرضى غير القادرين على بلعها أو الذين لا يمكن الاعتماد على جهازهم الهضمي في الامتصاص.
كيفية إبداء الاهتمام
يمكن للمرضى وذويهم خارج الصين التوجه إلى هذه الدراسة عبر الخط المركزي لـ MedTourChina المذكور أدناه. ويراجع فريق الإحالة تقرير التشريح المرضي وتقرير الملامح الجزيئية وتاريخ العلاج مع مكتب البحوث السريرية في المستشفى، ثم يوضح ما إذا كان من المفيد ترتيب زيارة فرز. وتُعالج الاستفسارات باللغة الإنجليزية، ويمكن إرسال موجز الدراسة قبل أي التزام بالسفر.
يُرجى تجهيز تقرير التسلسل الجيني. فالتقرير الذي يذكر حذفًا متماثلًا لجين MTAP، أو فقدان MTAP في تحليل عدد النسخ، هو الوثيقة الأكثر فائدة في هذه المرحلة؛ وبدونه لا يستطيع فريق الدراسة التأكد من أن المريض ينتمي إلى الفئة المدروسة.
حول الباحث الرئيسي
الدكتور تشو جون هو نائب الرئيس الطبي ومدير قسم أورام الجهاز الهضمي في مستشفى شانغهاي للأورام التابعة لـ GOBROAD، وكان سابقًا طبيبًا استشاريًا أول في مستشفى أورينتال التابع لجامعة تونغجي. وهو طبيب استشاري ومشرف على رسائل الماجستير. وتشمل أعماله السريرية أورام الجهاز الهضمي، مع تركيز خاص على سرطان المعدة وسرطان القولون والمستقيم وأورام الكبد والقنوات الصفراوية والبنكرياس الخبيثة، إضافة إلى العلاج الخلوي والعلاج الموجه جزيئيًا والعلاج المناعي والبحوث السريرية المبكرة للأدوية المضادة للأورام.
ويشغل عددًا من المواقع الوطنية، منها عضو مجلس الجمعية الصينية لطب الأورام السريري (CSCO)، وعضو اللجنة الدائمة للجنة خبراء سرطان المعدة في الجمعية، وعضو لجان الخبراء المعنية بسرطان القولون والمستقيم وأورام القنوات الصفراوية والأشعة التداخلية والرعاية الصحية الذكية. وهو عضو اللجنة الدائمة للجنة البحوث السريرية للأدوية المضادة للأورام في الجمعية الصينية لتطوير الابتكار الدوائي، وعضو هيئة تحرير المجلة الصينية لطب الأورام السريري، وقد اختير ضمن لقب «طبيب الشعب المرموق» في الاختيار الوطني الخامس. وعيادته يوم الثلاثاء صباحًا ويوم الأحد بعد الظهر.
عن المستشفى
يقع مستشفى شانغهاي للأورام التابع لـ GOBROAD في 170 Taibei East Road، منطقة بودونغ، شنغهاي. وهو مؤسسة رعاية من المستوى الثالث معتمدة لدى التأمين الصحي، بمساحة إجمالية تقارب 70,000 متر مربع. وقد فُتحت أربعمائة سرير في المرحلة الأولى، وهناك مرحلة ثانية قيد الإنشاء يُتوقع دخولها الخدمة في 2027، وستوفر المرحلتان معاً نحو 700 سرير.
يركّز المستشفى على الأورام الصلبة، ويستقطب فرق خبراء راسخة من داخل الصين وخارجها، ويقوم على البحوث السريرية والخدمات ذات النفع العام وليس على الرعاية الروتينية وحدها. ودراسات مثل MountainTap-5 هي السبب في أن هذا التوجه يهم المرضى: فبالنسبة لفئة محددة جزيئيًا ولا يتوفر لها علاج مطابق معتمد، قد تكون الدراسة المفتوحة السبيل الوحيد إلى دواء لم يُطرح بعد في الأسواق.
المراجع
- كروكوف GV وويلسون FH وروث JR وآخرون. يمنح حذف MTAP اعتمادًا معززًا على إنزيم الأرجينين ميثيل ترانسفيراز PRMT5 في الخلايا السرطانية. Science. 2016;351(6278):1214-1218.
- مافراكيس KJ وماكدونالد ER الثالث وشلاباخ MR وآخرون. يؤدي اضطراب استقلاب الميثيونين في السرطانات ذات الحذف في MTAP/CDKN2A إلى الاعتماد على PRMT5. Science. 2016;351(6278):1218-1223.
- مارجون K وكاميرون MJ وكوانغ P وآخرون. يخلق حذف MTAP في السرطان قابلية للاستهداف على محور MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Reports. 2016;15(3):574-587.
هذا المقال ملخّص صحفي أُعدّ استنادًا إلى إشعار التسجيل الذي نشرته مستشفى شانغهاي للأورام التابعة لـ GOBROAD في أكتوبر 2026. وتتغير إتاحة الدراسات ومعايير الأهلية وحالة البحث بمرور الوقت، والمعايير الواردة هنا ملخّص للبروتوكول وليست بديلًا عنه. وهو مقدَّم لأغراض معلوماتية عامة فقط ولا يُعد مشورة طبية أو تشخيصًا أو علاجًا. يُرجى استشارة طبيب مؤهل في أي قرار طبي.