Tumores sólidos con deleción homocigota de MTAP: se abre el reclutamiento del ensayo de fase II de BMS-986504

El Hospital Oncológico GOBROAD de Shanghái, afiliado a la Universidad de Ciencias Farmacéuticas de China, lleva a cabo actualmente un estudio de fase II, abierto y multicéntrico, que evalúa BMS-986504 en monoterapia y en combinación con otros agentes en participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que presentan una deleción homocigota de MTAP (código del estudio MountainTap-5). El ensayo ha sido aprobado por la Administración Nacional de Productos Médicos y por el comité de ética del hospital, y ya recluta participantes elegibles de forma voluntaria.

El diseño refleja un cambio en la forma de redactar los ensayos dirigidos a poblaciones definidas molecularmente: la elegibilidad depende menos del lugar donde se originó el tumor que de lo que se ha delecionado dentro de él. Por eso, un paciente cuyo informe de secuenciación muestre pérdida homocigota de MTAP puede ser considerado para este estudio sea cual sea la localización primaria, siempre que la enfermedad sea avanzada o metastásica y ya haya recibido tratamiento.

Por qué la pérdida de MTAP crea una diana

MTAP se sitúa inmediatamente junto a CDKN2A en el brazo corto del cromosoma 9, y ambos genes se pierden con frecuencia de forma conjunta. La pérdida de CDKN2A elimina un freno del ciclo celular y es uno de los eventos más comunes en el cáncer; como ambos locus están muy próximos, la deleción homocigota de MTAP acompaña a una gran parte de las deleciones de CDKN2A. La pérdida completa de MTAP se ha descrito en una amplia gama de tumores sólidos, con las frecuencias más altas en mesotelioma, cáncer de páncreas, carcinoma urotelial y cáncer de pulmón no microcítico.

La pérdida de MTAP deja a la célula incapaz de reciclar un metabolito llamado metiltioadenosina, o MTA, que entonces se acumula. La MTA acumulada inhibe parcialmente PRMT5, una arginina metiltransferasa que las células tumorales necesitan para el empalme del ARN y para proliferar. En lugar de morir, la célula con MTAP delecionado se adapta y llega a depender de la actividad de PRMT5 que persiste, y por eso la deleción convierte un accidente metabólico en una vulnerabilidad selectiva: un inhibidor que se une a PRMT5 con mayor eficacia cuando hay MTA presente —un inhibidor cooperativo con MTA— actúa mucho más intensamente sobre las células con MTAP delecionado que sobre las células con la vía intacta. Este es el principio conocido como letalidad sintética, y es la razón de ser del estudio.

La nota de reclutamiento del hospital describe BMS-986504 como un inhibidor selectivo de PRMT5 cooperativo con MTA que bloque PRMT5 en las células tumorales con MTAP delecionado y, en cambio, respeta relativamente las células normales, en las que MTAP está intacto. El diseño de fase II evalúa tanto la actividad del fármaco en monoterapia como las combinaciones con otros agentes, de modo que pueda separarse la contribución del propio fármaco de la del esquema asociado.

El estudio de un vistazo

• Diseño de fase II, abierto y multicéntrico
• BMS-986504 administrado en monoterapia y en combinación con otros agentes
• Adultos de 18 años o más, de cualquier sexo
• Tumores sólidos avanzados y/o metastásicos con deleción homocigota de MTAP o pérdida de MTAP, previamente tratados, en segunda o tercera línea
• Comprimidos orales, ingeridos enteros, sin masticar ni triturar
• Aprobado por la Administración Nacional de Productos Médicos y por el comité de ética del hospital

Criterios de inclusión clave

1. Edad de 18 años o más, de cualquier sexo.
2. Un tumor sólido avanzado o metastásico con deleción homocigota de MTAP o pérdida de MTAP, previamente tratado y en segunda o tercera línea. Metastásico significa que el cáncer ya se ha diseminado a otras partes del cuerpo. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos secundarios del tratamiento previo en el momento de la inclusión, y la radioterapia debe haberse interrumpido al menos dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Capaz de tragar comprimidos enteros, sin masticarlos ni triturarlos.

Criterios de exclusión principales

1. Metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa. Los participantes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas adecuadamente pueden seguir siendo elegibles si han permanecido neurológicamente estables durante al menos dos semanas antes de la inclusión y no reciben corticosteroides, o bien reciben una dosis estable o decreciente de no más de 10 mg al día de prednisona, o un equivalente. En el glioblastoma multiforme el umbral es de no más de 20 mg al día de prednisona o de no más de 3 mg al día de dexametasona, o un equivalente.
2. Antecedentes, en los seis meses previos a la inclusión, de un trastorno gastrointestinal que pueda alterar la absorción del fármaco del estudio o impedir la medicación oral, incluidos náuseas o vómitos no controlados, síndrome de malabsorción, una fístula no gastrointestinal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal.
3. Anomalías cardíacas, como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50 por ciento; antecedentes de prolongación del intervalo QT, o de un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia superior a 480 ms, salvo en el bloqueo de rama derecha; o enfermedad cardiovascular no controlada, sintomática o clínicamente significativa en los seis meses previos a la inclusión.
4. Tratamiento previo con un inhibidor de PRMT5 o con un inhibidor de la metionina adenosiltransferasa 2A, también conocida como MAT2A.

De qué depende realmente la elegibilidad

Los criterios anteriores son un resumen, y el hospital lo indica expresamente junto a la lista. La participación de un paciente concreto se decide mediante un conjunto completo de exploraciones y la valoración del médico investigador. En la práctica, el documento decisivo es el informe molecular: un resultado de secuenciación o de número de copias que documente la deleción homocigota de MTAP, porque es la deleción, y no el tipo de tumor, lo que define la población para la que se redactó el estudio.

Del protocolo se desprenden dos puntos más. La enfermedad debe ser avanzada o metastásica y haber recibido ya tratamiento estándar, por lo que no se trata de una opción de primera línea. Y el tratamiento es oral, en comprimidos enteros, lo que excluye a los pacientes que no pueden tragarlos o cuyo tubo digestivo no puede considerarse fiable para la absorción.

Cómo manifestar su interés

Los pacientes y sus familias fuera de China pueden acceder a este estudio a través de la línea central de MedTourChina que figura más abajo. El equipo de derivación revisa el informe de anatomía patológica, el informe de perfil molecular y el historial de tratamientos con la oficina de investigación clínica del hospital, y después indica si merece la pena organizar una visita de selección. Las consultas se atienden en inglés, y la ficha del ensayo puede enviarse antes de cualquier compromiso de viaje.

Conviene tener a mano el informe de secuenciación. Un informe que indique deleción homocigota de MTAP, o pérdida de MTAP en el análisis del número de copias, es el documento más útil en esta fase; sin él, el equipo del estudio no puede confirmar que un paciente pertenezca a la población estudiada.

Acerca del investigador principal

El Dr. Zhou Jun es vicepresidente médico y director del servicio de oncología digestiva del Hospital Oncológico GOBROAD de Shanghái, y antiguo médico adjunto sénior del Hospital Oriental, afiliado a la Universidad Tongji. Es especialista sénior y tutor de máster. Su actividad clínica abarca los tumores del aparato digestivo, con especial atención al cáncer gástrico, el cáncer colorrectal y las neoplasias hepatobiliares y pancreáticas, así como la terapia celular, la terapia dirigida molecular, la inmunoterapia y la investigación clínica temprana de nuevos fármacos antitumorales.

Ocupa varias responsabilidades nacionales, entre ellas la de consejero de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO), miembro del comité permanente del comité de expertos de la CSCO en cáncer gástrico y miembro de los comités de expertos de la CSCO en cáncer colorrectal, tumores de las vías biliares, radiología intervencionista y salud digital. Es miembro del comité permanente del comité de investigación clínica de fármacos antitumorales de la Asociación China para la Innovación y el Desarrollo de la Industria Farmacéutica, miembro del consejo editorial de la Revista China de Oncología Clínica, y fue distinguido como «Médico de renombre del pueblo» en la quinta selección nacional. Pasa consulta los martes por la mañana y los domingos por la tarde.

Sobre el hospital

El Hospital Oncológico GOBROAD de Shanghái está situado en 170 Taibei East Road, en el distrito de Pudong, Shanghái. Es una institución de atención terciaria concertada con el seguro médico, con una superficie total de unos 70.000 metros cuadrados. En la primera fase hay abiertas cuatrocientas camas, una segunda fase está en construcción y se prevé que entre en servicio en 2027, y ambas fases juntas ofrecerán alrededor de 700 camas.

El hospital se centra en tumores sólidos, incorpora equipos de expertos consolidados de China y del extranjero, y se organiza en torno a la investigación clínica y a servicios de interés público, y no solo en torno a la asistencia habitual. Estudios como MountainTap-5 son la razón por la que esa orientación importa a los pacientes: para un grupo definido molecularmente y sin terapia aparcada aprobada, un ensayo abierto puede ser la única vía de acceso a un fármaco que aún no está disponible comercialmente.

Referencias

1. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, et al. La deleción de MTAP confiere una mayor dependencia de la arginina metiltransferasa PRMT5 en las células cancerosas. Science. 2016;351(6278):1214-1218.
2. Mavrakis KJ, McDonald ER 3rd, Schlabach MR, et al. El metabolismo desordenado de la metionina en los cánceres con deleción de MTAP/CDKN2A conduce a una dependencia de PRMT5. Science. 2016;351(6278):1218-1223.
3. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, et al. Las deleciones de MTAP en el cáncer crean una vulnerabilidad al bloqueo del eje MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Reports. 2016;15(3):574-587.