Cohort Trung Quốc KEYNOTE-590: dữ liệu sống sót 5 năm trong ung thư thực quản

Tại Hội nghị Học thuật Thường niên lần thứ 29 của Hội Ung thư Lâm sàng Trung Quốc (CSCO), GS. Shen Lin đến từ Peking University Cancer Hospital và Beijing GOBROAD Hospital đã trình bày kết quả theo dõi 5 năm của nhóm bệnh nhân Trung Quốc từ nghiên cứu pha III KEYNOTE-590 — một trong những nghiên cứu đoạt giải của hội nghị năm nay. Những dữ liệu dài hạn này không chỉ bộc lộ lợi ích sống sót bền vững của liệu pháp miễn dịch kết hợp hóa trị ở bệnh nhân Trung Quốc mắc ung thư thực quản, mà còn mở ra tư duy mới về thiết kế theo dõi dài hạn trong nghiên cứu lâm sàng.

106 bệnh nhân Trung Quốc trả lời câu hỏi về theo dõi dài hạn

KEYNOTE-590 là một nghiên cứu toàn cầu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn III đã tuyển 749 bệnh nhân mắc ung thư thực quản hoặc ung thư tại mối nối thực quản-dạ dày tại chỗ tiến triển không thể phẫu thuật hoặc di căn. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên 1:1 để nhận pembrolizumab phối hợp với cisplatin và 5-fluorouracil (5-FU), hoặc giả dược phối hợp với hóa trị. Các yếu tố phân tầng bao gồm mô bệnh học (ung thư biểu mô vảy hoặc tuyến), khu vực (châu Á hoặc không phải châu Á) và trạng thái hoạt năng theo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 hoặc 1).

The Chinese subgroup comprised 106 patients — 51 in the experimental arm and 55 in the control arm — with balanced baseline characteristics. Previously reported Chinese subgroup results showed a median overall survival (OS) of 10.5 months in the experimental arm versus 8.0 months in the control arm (hazard ratio [HR] = 0.51, 95% confidence interval [CI] 0.32–0.81), and a median progression-free survival (PFS) of 6.2 months versus 4.6 months (HR = 0.60, 95% CI 0.39–0.92). The core of this presentation was to unveil the long-term follow-up results on that basis.

Hồi chuông báo động: một nghiên cứu có kết thúc khi đạt điểm cuối chính chưa?

GS. Shen Lin chỉ ra rằng nhiều nghiên cứu lâm sàng trong nước kết thúc ngay khi đạt điểm cuối chính. Khi các nhà nghiên cứu muốn sau này truy vết tỷ lệ sống sót sau ba hoặc năm năm, họ thường không có cách nào tiếp tục — việc theo dõi đã dừng, và dữ liệu bệnh nhân qua các trung tâm rất khó xác minh từng trường hợp một, nên dữ liệu dài hạn đơn giản là bị mất. Ngược lại, các nghiên cứu quốc tế tương đương tiếp tục báo cáo tỷ lệ sống sót mỗi hai đến năm năm, cho phép trình bày nghiên cứu nhiều lần và thể hiện trọn vẹn giá trị của thuốc.

Sự tương phản này cho thấy rằng, về phía trước, theo dõi dài hạn nên được đưa vào thiết kế nghiên cứu như một yêu cầu bắt buộc, thay vì chỉ được yêu cầu như một suy nghĩ muộn màng sau khi nghiên cứu đã kết thúc.

Hiệu ứng đuôi dài: ở tháng thứ 48, 16% bệnh nhân vẫn còn sống

GS. Shen Lin nhấn mạnh rằng việc diễn giải các nghiên cứu như vậy không nên chỉ tập trung vào sự khác biệt tuyệt đối của sống sót trung vị, mà nên chú ý nhiều hơn đến độ lớn của sự giảm nguy cơ phản ánh qua HR. Trong quần thể Trung Quốc theo ý định điều trị (ITT), HR sống sót tổng thể là 0,52 — nguy cơ tử vong gần như giảm một nửa — cho thấy lợi thế của liệu pháp phối hợp so với chỉ hóa trị vẫn duy trì ngay cả trên một mẫu nhỏ, và giá trị của nghiên cứu lâm sàng cuối cùng phải quay trở lại chính dữ liệu.

Điều đáng chú ý hơn cả là hiệu ứng đuôi dài của sống sót dài hạn. Tỷ lệ sống sót tổng thể tại mỗi thời điểm cho thấy khoảng cách giữa nhánh thử nghiệm và nhánh đối chứng ngày càng nới rộng theo thời gian:

• Tỷ lệ OS 12 tháng: 45% ở nhánh thử nghiệm so với 27% ở nhánh đối chứng;
• Tỷ lệ OS 24 tháng: 26% so với 7%;
• Tỷ lệ OS 36 tháng: 20% so với 2%;
• Tỷ lệ OS 48 tháng: 16% so với 0%.

Xu hướng phân tách ở phần đuôi của đường cong sống sót rất rõ ràng. Điều này rất giống với lợi ích dài hạn của liệu pháp miễn dịch quan sát được trong ung thư dạ dày, cho thấy lợi ích sống sót dài hạn mà liệu pháp miễn dịch mang lại cho bệnh nhân ung thư thực quản là có thật — nó đơn giản được thể hiện nhiều hơn ở đường cong đuôi xa hơn là ở một khoảng cách lớn của giá trị trung vị.

PD-L1: có thể phân tầng, nhưng không «một cỡ vừa cho tất cả»

Trong phân tích dài hạn của quần thể Trung Quốc theo ý định điều trị (ITT), nhóm có biểu hiện thấp của ligand 1 chết tế bào theo chương trình (PD-L1) cũng cho thấy xu hướng có lợi về sống sót tổng thể. GS. Shen Lin cho rằng việc diễn giải PD-L1 cần thận trọng hơn: trong ung thư thực quản, nó có thể đóng vai trò tham chiếu phân tầng, nhưng chưa đủ để trở thành tiêu chí lựa chọn duy nhất; đánh giá cũng không nên chỉ tập trung vào giá trị tuyệt đối của HR — độ trải của khoảng tin cậy 95% quan trọng hơn. Độ trải càng rộng, kết quả càng kém ổn định và độ tin cậy càng thấp; chỉ khi toàn bộ khoảng tin cậy nằm dưới 1,0 thì kết luận mới có giá trị cao hơn.

Do đó, việc liệu các nhóm có biểu hiện thấp của PD-L1 có phù hợp với liệu pháp miễn dịch hay không vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu để tiếp tục quan sát. Điều này cũng cho thấy rằng cùng một tập dữ liệu nghiên cứu, khi được diễn giải theo những cách khác nhau, có thể dẫn đến những hàm ý lâm sàng rất khác nhau.

Tiến tới phía trước: từ một tập dữ liệu đến một khuôn mẫu

GS. Shen Lin tóm tắt rằng ba đóng góp quan trọng nhất của nghiên cứu này là:

Thứ nhất, mọi thử nghiệm lâm sàng nên đưa sống sót dài hạn vào những cân nhắc của nó — liệu pháp miễn dịch có thể giúp một tập con bệnh nhân đạt được sống sót dài hạn và thậm chí chữa khỏi, điều từng rất khó đạt được;

Thứ hai, theo dõi dài hạn và lưu giữ mẫu bệnh phẩm phải được thống nhất ở giai đoạn thiết kế nghiên cứu, thay vì khắc phục sau khi nghiên cứu kết thúc;

Thứ ba, đánh giá hiệu quả nên tập trung vào tỷ lệ sống sót tại mỗi thời điểm và giá trị HR, thay vì chỉ so sánh các giá trị trung vị.

Tóm lại, dữ liệu theo dõi dài hạn của quần thể Trung Quốc theo ý định điều trị (ITT) trong nghiên cứu KEYNOTE-590 xác nhận giá trị sống sót dài hạn của liệu pháp miễn dịch kết hợp hóa trị, và cũng cung cấp một khuôn mẫu cho thiết kế theo dõi trong nghiên cứu lâm sàng trong nước.