Китайская когорта KEYNOTE-590: данные 5-летней выживаемости при раке пищевода

На 29-й ежегодной академической конференции Китайского общества клинической онкологии (CSCO) Проф. Шэнь Линь из Peking University Cancer Hospital и Beijing GOBROAD Hospital представила 5-летние результаты китайской популяции пациентов фазы III исследования KEYNOTE-590 — одного из отмеченных наградами исследований этой конференции. Эти долгосрочные данные не только демонстрируют устойчивое преимущество в выживаемости при иммунотерапии в сочетании с химиотерапией у китайских пациентов с раком пищевода, но и предлагают новый взгляд на планирование долгосрочного наблюдения в клинических исследованиях.

106 китайских пациентов отвечают на вопрос долгосрочного наблюдения

KEYNOTE-590 — это глобальное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, в которое вошли 749 пациентов с неоперабельным местнораспространённым или метастатическим раком пищевода и пищеводно-желудочного перехода. Пациенты были рандомизированы 1:1 на получение pembrolizumab в сочетании с cisplatin и 5-фторурацилом (5-FU) либо плацебо в сочетании с химиотерапией. Факторы стратификации включали гистологию (плоскоклеточный или аденокарцинома), регион (азиатский или неазиатский) и статус функционального состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 или 1).

The Chinese subgroup comprised 106 patients — 51 in the experimental arm and 55 in the control arm — with balanced baseline characteristics. Previously reported Chinese subgroup results showed a median overall survival (OS) of 10.5 months in the experimental arm versus 8.0 months in the control arm (hazard ratio [HR] = 0.51, 95% confidence interval [CI] 0.32–0.81), and a median progression-free survival (PFS) of 6.2 months versus 4.6 months (HR = 0.60, 95% CI 0.39–0.92). The core of this presentation was to unveil the long-term follow-up results on that basis.

Тревожный звонок: заканчивается ли исследование, когда достигнут первичный критерий эффективности?

Проф. Шэнь Линь отметила, что многие отечественные клинические исследования завершаются сразу по достижении первичной конечной точки. Когда исследователи впоследствии хотят проследить показатели выживаемости за три или пять лет, они часто не имеют возможности продолжить — наблюдение прекращено, а данные пациентов из разных центров трудно проверить по отдельности, поэтому долгосрочные данные просто утрачиваются. Напротив, сопоставимые международные исследования продолжают сообщать о показателях выживаемости каждые два–пять лет, что позволяет неоднократно представлять результаты и полностью раскрывать ценность препарата.

Этот контраст предполагает, что в будущем долгосрочное наблюдение следует закладывать в дизайн исследования как обязательное требование, а не запрашивать задним числом после его завершения.

Эффект длинного хвоста: через 48 месяцев 16 % пациентов всё ещё живы

Проф. Шэнь Линь подчеркнула, что интерпретация таких исследований не должна фокусироваться только на абсолютной разнице медианной выживаемости, но уделять больше внимания величине снижения риска, отражённой HR. В китайской популяции в намерении лечить (ITT) HR общей выживаемости составил 0,52 — риск смерти почти сократился вдвое — что показывает, что преимущество комбинированной терапии перед одной химиотерапией сохраняется даже на малой выборке, а ценность клинического исследования в конечном итоге должна возвращаться к самим данным.

То, что заслуживает большего внимания, — это эффект длинного хвоста долгосрочной выживаемости. Показатели общей выживаемости в каждой временной точке показывают, что разрыв между экспериментальной и контрольной группами со временем увеличивается:

• Показатель ОВ через 12 месяцев: 45 % в экспериментальной группе против 27 % в контрольной;
• Показатель ОВ через 24 месяца: 26 % против 7 %;
• Показатель ОВ через 36 месяцев: 20 % против 2 %;
• Показатель ОВ через 48 месяцев: 16 % против 0 %.

Тенденция расхождения в хвосте кривой выживаемости весьма очевидна. Это весьма схоже с долгосрочной пользой иммунотерапии, наблюдавшейся при раке желудка, что указывает на то, что долгосрочное преимущество в выживаемости, которое иммунотерапия приносит пациентам с раком пищевода, реально — оно просто проявляется больше в дальнем хвосте кривой, чем в большом разрыве медианного значения.

PD-L1: может стратифицировать, но не «один размер для всех»

В долгосрочном анализе китайской популяции в намерении лечить (ITT) популяция с низкой экспрессией лиганда 1 программируемой клеточной гибели (PD-L1) также показала тенденцию к преимуществу по общей выживаемости. Проф. Шэнь Линь считает, что интерпретация PD-L1 должна быть более осторожной: при раке пищевода он может служить стратификационной опорой, но недостаточен, чтобы быть единственным критерием отбора; оценка также не должна фокусироваться только на абсолютном значении HR — размах 95% ДИ имеет большее значение. Чем шире размах, тем менее стабилен результат и ниже достоверность; лишь когда весь доверительный интервал лежит ниже 1,0, вывод приобретает бóльшую ценность.

Поэтому вопрос о том, подходят ли популяции с низкой экспрессией PD-L1 для иммунотерапии, по-прежнему требует большего числа исследований для продолженного наблюдения. Это также показывает, что один и тот же набор данных исследования, интерпретированный по-разными образом, может привести к весьма различным клиническим выводам.

Двигаясь вперёд: от одного набора данных к шаблону

Проф. Шэнь Линь подытожила, что три наиболее важных вклада этого исследования заключаются в следующем:

Во-первых, каждое клиническое исследование должно учитывать долгосрочную выживаемость — иммунотерапия способна позволить части пациентов достичь долгосрочной выживаемости и даже излечения, что ранее было трудно достичь;

Во-вторых, долгосрочное наблюдение и сохранение образцов должны быть согласованы уже на этапе планирования исследования, а не исправляться после его завершения;

В-третьих, оценка эффективности должна фокусироваться на показателе выживаемости в каждой временной точке и на значении HR, а не просто сравнивать медианные значения.

В заключение, данные долгосрочного наблюдения китайской популяции в намерении лечить (ITT) в исследовании KEYNOTE-590 подтверждают долгосрочную ценность выживаемости при иммунотерапии в сочетании с химиотерапией и также предоставляют шаблон для планирования наблюдения в отечественных клинических исследованиях.