Cohorte chinoise KEYNOTE-590 : données de survie à 5 ans dans le cancer de l'œsophage

Lors de la 29e Conférence académique annuelle de la Société chinoise d'oncologie clinique (CSCO), Pr Shen Lin, de la Peking University Cancer Hospital et du Beijing GOBROAD Hospital, a présenté les résultats du suivi à 5 ans de la population de patients chinois de l'étude de phase III KEYNOTE-590 — l'une des études primées de la conférence de cette année. Ces données à long terme révèlent non seulement le bénéfice durable de survie de l'immunothérapie combinée à la chimiothérapie chez les patients chinois atteints de cancer de l'œsophage, mais offrent aussi une nouvelle réflexion sur la conception du suivi à long terme en recherche clinique.

106 patients chinois répondent à la question du suivi à long terme

KEYNOTE-590 est une étude mondiale, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de phase III ayant inclus 749 patients atteints d'un cancer de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir du pembrolizumab en association avec du cisplatine et du 5-fluorouracile (5-FU), ou un placebo en association avec une chimiothérapie. Les facteurs de stratification comprenaient l'histologie (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome), la région (asiatique ou non asiatique) et l'état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 ou 1).

The Chinese subgroup comprised 106 patients — 51 in the experimental arm and 55 in the control arm — with balanced baseline characteristics. Previously reported Chinese subgroup results showed a median overall survival (OS) of 10.5 months in the experimental arm versus 8.0 months in the control arm (hazard ratio [HR] = 0.51, 95% confidence interval [CI] 0.32–0.81), and a median progression-free survival (PFS) of 6.2 months versus 4.6 months (HR = 0.60, 95% CI 0.39–0.92). The core of this presentation was to unveil the long-term follow-up results on that basis.

Cloche d'alarme : une étude se termine-t-elle lorsque le critère d'évaluation principal est atteint ?

Pr Shen Lin a souligné que de nombreuses études cliniques nationales prennent fin dès la réalisation du critère d'évaluation principal. Lorsque les investigateurs souhaitent ultérieurement retracer les taux de survie à trois ou cinq ans, ils n'ont souvent aucun moyen de procéder — le suivi est arrêté et les données des patients d'un centre à l'autre sont difficiles à vérifier une à une, si bien que les données à long terme sont tout simplement perdues. À l'inverse, les études internationales comparables continuent de rapporter les taux de survie tous les deux à cinq ans, permettant de présenter la recherche à plusieurs reprises et de démontrer pleinement la valeur du médicament.

Ce contraste suggère que, pour l'avenir, le suivi à long terme devrait être intégré dès la conception de l'étude comme une exigence obligatoire, plutôt que demandé en dernier recours une fois l'étude terminée.

Effet de longue traîne : à 48 mois, 16 % des patients sont encore en vie

Pr Shen Lin a souligné que l'interprétation de telles études ne doit pas se concentrer uniquement sur la différence absolue de survie médiane, mais accorder davantage d'attention à l'ampleur de la réduction du risque reflétée par le HR. Dans la population chinoise en intention de traiter (ITT), le HR de survie globale était de 0,52 — le risque de décès a été quasiment réduit de moitié — ce qui montre que l'avantage de la thérapie combinée par rapport à la chimiothérapie seule persiste même sur un petit échantillon, et que la valeur de la recherche clinique doit en définitive revenir aux données elles-mêmes.

Ce qui mérite davantage d'attention, c'est l'effet de longue traîne de la survie à long terme. Les taux de survie globale à chaque point temporel montrent que l'écart entre le bras expérimental et le bras témoin se creuse avec le temps :

• Taux de survie globale à 12 mois : 45 % dans le bras expérimental contre 27 % dans le bras témoin ;
• Taux de survie globale à 24 mois : 26 % contre 7 % ;
• Taux de survie globale à 36 mois : 20 % contre 2 % ;
• Taux de survie globale à 48 mois : 16 % contre 0 %.

La tendance de séparation à l'extrémité de la courbe de survie est très nette. Cela est très proche du bénéfice à long terme de l'immunothérapie observé dans le cancer gastrique, ce qui indique que le bénéfice de survie à long terme que l'immunothérapie apporte aux patients atteints de cancer de l'œsophage est réel — il se manifeste simplement davantage dans la courbe de traîne à l'extrémité éloigné qu'en un grand écart de la valeur médiane.

PD-L1 : peut stratifier, mais pas « une taille unique pour tous »

Dans l'analyse à long terme de la population chinoise en intention de traiter (ITT), la population à faible expression du ligand 1 de mort programmée (PD-L1) a également montré une tendance vers un bénéfice de survie globale. Pr Shen Lin estime que l'interprétation du PD-L1 doit être plus prudente : dans le cancer de l'œsophage, il peut servir de référence de stratification, mais ne suffit pas à être le seul critère de sélection ; l'évaluation ne doit pas non plus se concentrer uniquement sur la valeur absolue du HR — la portée de l'IC à 95 % compte davantage. Plus la portée est large, moins le résultat est stable et plus la crédibilité est faible ; ce n'est que lorsque l'intervalle de confiance dans son ensemble se situe en dessous de 1,0 que la conclusion revêt une valeur supérieure.

Par conséquent, la question de savoir si les populations à faible expression de PD-L1 sont adaptées à l'immunothérapie exige encore davantage d'études pour une observation continue. Cela montre aussi que le même ensemble de données d'étude, interprété de différentes manières, peut conduire à des implications cliniques très différentes.

Aller de l'avant : d'un jeu de données à un modèle

Pr Shen Lin a résumé que les trois contributions les plus importantes de cette étude sont :

Premièrement, tout essai clinique devrait intégrer la survie à long terme dans ses considérations — l'immunothérapie peut permettre à un sous-ensemble de patients d'atteindre une survie à long terme, voire une guérison, ce qui était auparavant difficile à obtenir ;

Deuxièmement, le suivi à long terme et la conservation des échantillons doivent être convenus dès la phase de conception de l'étude, plutôt que corrigés après sa fin ;

Troisièmement, l'évaluation de l'efficacité doit se concentrer sur le taux de survie à chaque nœud temporel et sur la valeur du HR, plutôt que de se contenter de comparer les valeurs médianes.

En résumé, les données de suivi à long terme de la population chinoise en intention de traiter (ITT) de l'étude KEYNOTE-590 confirment la valeur de survie à long terme de l'immunothérapie combinée à la chimiothérapie, et offrent aussi un modèle pour la conception du suivi de la recherche clinique nationale.