Hồ sơ ca bệnh | Mười năm lách to, một tổn thương ẩn: DLBCL kèm HLH thứ phát, từ chẩn đoán đến ghép tự thân

Tình trạng chung và lý do vào viện

Một nam bệnh nhân trung niên đến khám vào tháng 4 năm 2025 vì sốt tái diễn khởi phát tại bệnh viện khác, nhiệt độ cao nhất 40.1 °C. Công thức máu cho thấy bạch cầu 7.5 × 10⁹/L, huyết sắc tố 157 g/L và tiểu cầu 90 × 10⁹/L; CRP độ nhạy cao 87.1 mg/L. Sinh hóa cho thấy GGT 88 U/L, bilirubin toàn phần 43.5 μmol/L và bilirubin gián tiếp 34 μmol/L. Lách to đã được ghi nhận trong một lần khám sức khỏe khoảng mười năm trước và được theo dõi mà không điều trị đặc hiệu.

Khám thực thể

Không sờ thấy hạch ngoại vi. Lách to. Khám thực thể không phát hiện bất thường nào khác.

Các xét nghiệm bổ trợ

Siêu âm ổ bụng tại bệnh viện tuyến trước cho thấy lách to khoảng 152 × 58 mm. PET-CT gợi ý lách to kèm tăng hấp thu FDG lan tỏa ở tủy xương toàn thân, được cho là khả năng cao do phản ứng tăng sinh, cần theo dõi chuyên khoa và đối chiếu giải phẫu bệnh nếu cần; không phát hiện hạch ngoại vi to hay tổn thương nào khác có thể sinh thiết. Hình thái tủy xương tại tuyến trước cho thấy tăng sinh tế bào với tạo máu hoạt động, tỷ lệ dòng tủy/dòng hồng cầu 2.377:1 và 7% tế bào không phân loại được — tế bào lớn hình dạng không đều, bào tương phong phú màu xanh da trời chứa không bào, nhân không đều có các vết lõm và chất nhiễm sắc tương đối mịn. Các dòng tủy, hồng cầu, mẫu tiểu cầu và lympho không có bất thường rõ rệt. Quan sát thấy hiện tượng thực bào máu. Đo tế bào dòng chảy tủy xương cho thấy 19.4% tế bào lympho trưởng thành cùng khoảng 0.9% tế bào B lớn trưởng thành dòng vô tính CD5-CD10-, với kiểu hình miễn dịch CD19+CD38-CD20+CKAPPA+CLAMBDA-CD5-CD10-FS tăng, cần đối chiếu giải phẫu bệnh và xét nghiệm BCL-2, BCL-6 để khẳng định chẩn đoán. Sinh thiết tủy xương tại tuyến trước gợi ý tăng sinh tân sinh của tế bào lympho B, có thể là u lympho B xâm lấn tủy.

Đánh giá lại tại bệnh viện chúng tôi cho thấy bạch cầu 3.63 × 10⁹/L, huyết sắc tố 85 g/L và tiểu cầu 94 × 10⁹/L; triglycerid 3.55 mmol/L và fibrinogen 5.53 g/L; ferritin 3284 ng/mL; CD25 hòa tan 6378 pg/mL; và hoạt tính tế bào NK 13.67%. Hút tủy tăng sinh tế bào với tỷ lệ dòng tủy/dòng hồng cầu giảm, tăng sinh hoạt động cả dòng tủy và dòng hồng cầu kèm loạn sản nhẹ, và tạo mẫu tiểu cầu hoạt động rõ rệt với tiểu cầu thấy riêng lẻ hoặc thành cụm; quan sát thấy tế bào thực bào máu không thường xuyên. Hình thái tủy không cho thấy tế bào tạo máu bất thường rõ rệt. Bộ nhiễm sắc thể 46,XY. Sinh thiết tủy xương mào chậu cho thấy tăng sinh hoạt động nhẹ đến trung bình cả ba dòng, với tế bào dòng tủy và dòng hồng cầu chủ yếu ở giai đoạn trung muộn và muộn, hình thái và trưởng thành mẫu tiểu cầu bình thường, tế bào lympho nhỏ rải rác và vài tương bào, không có thành phần không điển hình và không có kiểu hình miễn dịch bất thường trên hóa mô miễn dịch — chưa có bằng chứng khối u trong mô tại thời điểm đó.

Diễn biến lâm sàng

H-Score là 205, tương ứng xác suất HLH trên 90%. Chẩn đoán là hội chứng thực bào máu lympho-histiocyte.

Sàng lọc nguyên nhân HLH cho thấy các biến thể ở NLRP1, MEFV, CARD14 và TTC37, đều được báo cáo là biến thể có ý nghĩa chưa rõ, chưa đủ để chẩn đoán HLH di truyền. EBV-DNA âm tính, và các dấu ấn thấp khớp, miễn dịch gồm ANA và anti-dsDNA đều bình thường, loại trừ HLH liên quan EBV và HLH do bệnh thấp khớp. Sinh thiết tủy tại tuyến trước từng gợi ý tăng sinh tân sinh tế bào lympho B với khả năng u lympho B xâm lấn tủy, trong khi sinh thiết tại bệnh viện chúng tôi không thấy thành phần không điển hình, không có kiểu hình miễn dịch bất thường và không có bằng chứng khối u.

Từ ngày 4 tháng 6 năm 2025, bệnh nhân được điều trị theo phác đồ HLH-94:etoposide 200 mg vào ngày 1 và 4, dexamethasone 20 mg/ngày từ ngày 1 đến ngày 14 sau đó giảm liều dần, và ruxolitinib 10 mg uống hai lần mỗi ngày. Nhiệt độ trở lại bình thường và thể trạng cải thiện.

PET-CT kiểm tra không thấy vị trí sinh thiết bề mặt nào, chỉ thấy lách to kèm nhồi máu. Một hội chẩn đa chuyên khoa được tổ chức để xác định chẩn đoán, và phẫu thuật cắt toàn bộ lách được thực hiện ngày 14 tháng 7 năm 2025. Trên mặt cắt lách phát hiện tổn thương 2.8 × 2.2 × 1.5 cm với hoại tử đông vón lan rộng. Giải phẫu bệnh cho thấy các “bóng tế bào” hoại tử biểu hiện CD20, CD79a, BCL-2 (dương tính yếu, trên 50%) và Ki-67 (khoảng 80%), phù hợp với u lympho B lan tỏa tế bào lớn. Chẩn đoán lâm sàng cuối cùng là DLBCL, giai đoạn IVB theo Ann Arbor, xâm lấn lách và tủy xương, kèm hội chứng thực bào máu lympho-histiocyte.

Từ tháng 8 năm 2025, bệnh nhân nhận bốn chu kỳ POLA-R-CHP (polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin dạng liposome và prednisone). Trong quá trình hóa trị có tổn thương gan thoáng qua (ALT 181 U/L), bệnh thần kinh ngoại biên độ II (yếu tạm thời hai chi dưới) và sốt nhiễm trùng, với giải trình tự gen thế hệ mới trong máu xác định Pseudomonas aeruginosa, Candida auris và Aspergillus niger. Tất cả đều cải thiện nhờ thuốc bảo vệ gan, điều trị kháng nhiễm và giảm liều polatuzumab theo bậc từ 1.8 xuống 1.4 rồi 1.0 mg/kg.

PET-CT ngày 24 tháng 10 năm 2025 không thấy hạch to hay tăng chuyển hóa trong trường khảo sát, điểm Deauville 1, được đánh giá là lui bệnh hoàn toàn.

Bệnh nhân nhập viện tháng 11 năm 2025 để huy động tế bào gốc bằng rituximab và teniposide. Ngày 6 tháng 12, số lượng CD34+ trong máu ngoại vi là 6305.31/μL, tổng thể tích thu gom 250 mL và tổng liều tế bào CD34+ là 19.7 × 10⁶/kg. Điều kiện hóa theo phác đồ BEAM cải tiến (carmustine, teniposide, cytarabine và melphalan). Tế bào gốc tạo máu tự thân được truyền lại ngày 16 tháng 1 năm 2026, tiểu cầu bám tủy ngày +9 và bạch cầu trung tính ngày +11. Bệnh nhân xuất viện tháng 2 năm 2026 và được dự phòng kháng virus bằng entecavir, acyclovir cùng truyền immunoglobulin định kỳ.

Khi theo dõi vào tháng 5 năm 2026, PET-CT một lần nữa không thấy hạch to hay tăng chuyển hóa trong trường khảo sát, điểm Deauville 1, được đánh giá là lui bệnh hoàn toàn.

Lập luận chẩn đoán ban đầu và chẩn đoán phân biệt

Bệnh nhân có sốt chưa rõ nguyên nhân, lách to và giảm tế bào máu, nên chẩn đoán phân biệt phải xem xét nhiều hướng.

Thứ nhất, bệnh nhiễm trùng là nguyên nhân thường gặp của sốt kèm lách to, bao gồm virus Epstein-Barr, cytomegalovirus và Leishmania. Tuy nhiên EBV-DNA âm tính, và tình trạng tăng mạnh các dấu ấn viêm cùng giảm tế bào ở nhiều dòng không thể chỉ giải thích bằng nhiễm trùng.

Thứ hai, các bệnh tự miễn như bệnh Still ở người lớn hay lupus ban đỏ hệ thống cũng có thể gây sốt cao, lách to và giảm tế bào máu, nhưng các dấu ấn thấp khớp và miễn dịch đều bình thường, không ủng hộ hướng này.

Thứ ba, bệnh ác tính về máu, đặc biệt là u lympho, phải được ưu tiên.

Tiền sử lách to kéo dài mười năm rất dễ đánh lừa và dễ bị xếp vào tổn thương lành tính, trong khi lách to lâu năm lại có thể chính là biểu hiện của một u lympho thể ẩn hoặc tiến triển chậm.

Trên cơ sở đó, bức tranh lâm sàng hướng mạnh đến hội chứng thực bào máu lympho-histiocyte — một hội chứng tăng viêm gây tử vong, trong đó sự hoạt hóa quá mức của tế bào lympho và đại thực bào tạo ra bão cytokine và tổn thương cơ quan, và bệnh nhân không được điều trị chỉ sống được vài tuần. Áp dụng tiêu chuẩn HLH-2004, bệnh nhân thỏa nhiều tiêu chí gồm sốt cao, lách to, giảm tế bào hai dòng, tăng triglycerid (3.55 mmol/L), ferritin tăng rất cao (3284 ng/mL), thực bào máu trong tủy và CD25 hòa tan tăng (6378 pg/mL). H-Score đạt 205, trong khi ngưỡng 169 có độ nhạy 93% và độ đặc hiệu 86% cho HLH, khẳng định chẩn đoán.

Khi HLH đã được xác định, việc truy tìm nguyên nhân trở nên thiết yếu. HLH được phân loại thành nguyên phát (di truyền) hoặc thứ phát (nhiễm trùng, bệnh ác tính, bệnh tự miễn). Ở bệnh nhân này, xét nghiệm di truyền không cho thấy đột biến gây bệnh rõ ràng, sàng lọc EBV và bệnh thấp khớp đều âm tính, trong khi đo tế bào dòng chảy tủy xương xác định 0.9% tế bào B lớn đơn dòng và sinh thiết tuyến trước gợi ý u lympho B xâm lấn tủy, nên HLH liên quan u lympho được nghi ngờ cao. HLH liên quan u lympho là thể có tiên lượng xấu nhất, sống còn trung vị chỉ khoảng hai tháng nếu không điều trị sớm và hiệu quả, và đòi hỏi khởi trị sớm liệu pháp nhắm vào khối u nền cùng với kiểm soát viêm.

Các bước ngoặt trong hành trình chẩn đoán và điều trị

Hút tủy: tia sáng đầu tiên trong sương mù. Khi nguyên nhân HLH còn chưa rõ, hút tủy xương là xét nghiệm then chốt. Hình thái tủy phát hiện 7% tế bào không phân loại được kèm thực bào máu, và đo tế bào dòng chảy còn phát hiện 0.9% tế bào B lớn đơn dòng CD5-CD10-. Dù tỷ lệ rất thấp, sự hiện diện của tế bào B đơn dòng gợi ý mạnh một rối loạn tăng sinh lympho B và định hướng tới chẩn đoán cuối cùng. Phát hiện này cũng nhắc rằng ở bệnh nhân HLH, không được gạt bỏ khả năng u lympho ngay cả khi tỷ lệ tế bào u trong tủy rất thấp.

Cắt lách: quyết định then chốt khi không có vị trí sinh thiết bề mặt. Khó khăn lớn của ca này là PET-CT không thấy hạch bề mặt to hay tổn thương nào có thể sinh thiết, còn sinh thiết tủy tại bệnh viện chúng tôi không có bằng chứng khối u, khiến chẩn đoán giải phẫu bệnh rơi vào bế tắc. Trong tình huống đó, lách là cơ quan duy nhất có thể lấy bệnh phẩm, và với lách to kèm nhồi máu, bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật. Cắt lách ở đây mang giá trị kép: một mặt, giải phẫu bệnh sau mổ khẳng định DLBCL với kiểu hình miễn dịch CD20, CD79a, BCL-2 (dương tính yếu, trên 50%) và Ki-67 khoảng 80%, cung cấp bằng chứng vững chắc về DLBCL hung hãn; mặt khác, việc loại bỏ lách — cơ quan mang gánh nặng khối u lớn — cũng giúp kiểm soát tình trạng viêm của HLH. Quyết định này phản ánh cách tiếp cận lâm sàng mà chẩn đoán và điều trị song hành.

Từ HLH đến DLBCL: xác lập quan hệ nhân quả. Sau khi cắt lách xác định chẩn đoán DLBCL, mối quan hệ nhân quả trở nên rõ ràng: HLH của bệnh nhân là HLH liên quan u lympho, tức HLH thứ phát do DLBCL gây ra. Đây là bước ngoặt quyết định, vì trọng tâm điều trị chuyển từ chỉ kiểm soát HLH sang chiến lược hai mũi nhọn — kiểm soát HLH và chữa khỏi u lympho — tạo nền tảng cho hóa trị và ghép tự thân về sau.

Chiến lược điều trị

Kiểm soát ban đầu HLH. Sau khi chẩn đoán HLH, phác đồ HLH-94 được khởi động ngay, kết hợp etoposide và dexamethasone cùng ruxolitinib. Etoposide kiểm soát tế bào T hoạt hóa bằng cách ức chế topoisomerase II, dexamethasone ức chế bão cytokine và ruxolitinib phong tỏa con đường JAK-STAT theo cơ chế hiệp lực. Sự kết hợp này kiểm soát hiệu quả trạng thái tăng viêm của bệnh nhân và tranh thủ thời gian cho chẩn đoán xác định và điều trị đích.

Hóa trị u lympho và xử trí độc tính. Sau khi xác định DLBCL, bệnh nhân được hóa trị theo phác đồ POLA-R-CHP. Nghiên cứu POLARIX đã khẳng định ở DLBCL chưa điều trị trước đó, POLA-R-CHP cải thiện có ý nghĩa sống không tiến triển so với R-CHOP. Bệnh nhân này đạt lui bệnh hoàn toàn sau bốn chu kỳ với điểm Deauville 1, khẳng định hiệu quả của phác đồ.

Xử trí độc tính trong hóa trị là yếu tố then chốt cho thành công của điều trị. Bệnh nhân xuất hiện bệnh thần kinh ngoại biên độ II với yếu tạm thời hai chi dưới. Là một kháng thể gắn thuốc, polatuzumab vedotin mang tải trọng MMAE có độc tính ức chế vi ống, và bệnh thần kinh ngoại biên là biến cố bất lợi thường gặp. Chiến lược giảm liều theo bậc được áp dụng, hạ liều polatuzumab từ 1.8 mg/kg ở chu kỳ 1 và 2 xuống 1.4 mg/kg ở chu kỳ 3 và 1.0 mg/kg ở chu kỳ 4. Đáng lưu ý là việc giảm liều không ngăn được việc đạt lui bệnh hoàn toàn, cho thấy giảm liều kịp thời khi xuất hiện bệnh thần kinh là chiến lược xử trí an toàn và hiệu quả.

Ghép tự thân tế bào gốc tạo máu. Sau lui bệnh hoàn toàn, bệnh nhân chuyển sang củng cố bằng ghép tự thân. Huy động bằng rituximab và teniposide rất hiệu quả, với tổng liều tế bào CD34+ đạt 19.7 × 10⁶/kg, cao hơn nhiều so với mục tiêu thu gom. Việc huy động hiệu quả này phần lớn nhờ hai yếu tố: đáp ứng sâu với hóa trị, đã đạt lui bệnh hoàn toàn, và phác đồ huy động hợp lý, hiệu quả.

Điều kiện hóa theo phác đồ BEAM cải tiến (carmustine, teniposide, cytarabine và melphalan). BEAM là phác đồ điều kiện hóa kinh điển cho ghép tự thân trong u lympho không Hodgkin. Trung tâm chúng tôi thay etoposide bằng teniposide có tính ưa lipid cao hơn, nhằm giữ hiệu quả chống u đồng thời tận dụng khả năng thấm qua hàng rào máu – não tốt hơn, qua đó giảm nguy cơ tái phát tại hệ thần kinh trung ương.

Sau lần truyền lại ngày 16 tháng 1 năm 2026, tiểu cầu bám tủy vào ngày +9 và bạch cầu trung tính vào ngày +11. Mảnh ghép bám nhanh, gắn chặt với chất lượng cao của sản phẩm tế bào gốc. Bệnh nhân xuất viện thuận lợi vào tháng 2 năm 2026.

Bài học và điểm qua y văn

Thứ nhất, ở bệnh nhân sốt chưa rõ nguyên nhân kèm lách to và giảm tế bào máu cần nghĩ đến HLH, và khi đã xác định HLH phải tích cực truy tìm nguyên nhân, đặc biệt để loại trừ u lympho ẩn.

Thứ hai, HLH liên quan u lympho có tiên lượng cực kỳ xấu, và trọng tâm điều trị là khởi trị sớm nhất có thể liệu pháp nhắm vào khối u nền đồng thời kiểm soát tình trạng viêm. Ở ca này, HLH-94 được dùng trước để kiểm soát viêm, và khi DLBCL được xác định, điều trị chuyển ngay sang hóa trị đích — chiến lược ổn định trước rồi tiến công.

Thứ ba, ở bệnh nhân nghi u lympho không có vị trí sinh thiết bề mặt, cắt lách trong một số trường hợp chọn lọc có thể phục vụ cả chẩn đoán và điều trị. Ở đây, phẫu thuật không chỉ cung cấp chẩn đoán giải phẫu bệnh mà còn giảm gánh nặng khối u, tạo điều kiện cho điều trị tiếp theo. Tuy nhiên chỉ định phẫu thuật và quản lý quanh mổ phải được kiểm soát chặt chẽ.

Thứ tư, xử trí bệnh thần kinh ngoại biên liên quan đến kháng thể gắn thuốc cần được quan tâm. Polatuzumab vedotin có tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên tương đối cao, và nhận biết kịp thời cùng giảm liều theo bậc là chìa khóa duy trì tính liên tục của điều trị. Kinh nghiệm ở đây cho thấy giảm dần liều polatuzumab xuống 1.0 mg/kg khi có bệnh thần kinh độ II không ngăn được việc đạt lui bệnh hoàn toàn.

Thứ năm, ở bệnh nhân HLH liên quan u lympho, ghép tự thân tế bào gốc tạo máu để củng cố sau lui bệnh hoàn toàn do hóa trị là một lựa chọn điều trị khả thi. Bệnh nhân này bám ghép thuận lợi và có kết quả ngắn hạn tốt.

Zhu Jun

Bác sĩ chính và Giám đốc y khoa Bệnh viện GOBROAD Zhaxin Thượng Hải và Bệnh viện Liquan Thượng Hải.

Đây là một ca điển hình của HLH liên quan u lympho. Hành trình chẩn đoán và điều trị tuy quanh co nhưng logic rõ ràng, và có giá trị tham khảo lâm sàng đáng kể.

Các điểm mạnh của ca bệnh như sau. Thứ nhất, tư duy chẩn đoán chặt chẽ: nhóm điều trị không để tiền sử lách to mười năm đánh lừa che mất các dấu hiệu bất thường, và đã phát hiện tỷ lệ thấp tế bào B đơn dòng bằng đo tế bào dòng chảy tủy xương, nhờ đó khóa được hướng u lympho. Thứ hai, trước khó khăn không có vị trí sinh thiết bề mặt, nhóm đã quyết đoán chọn cắt lách để vừa có chẩn đoán vừa giảm khối u, thể hiện quyết định lâm sàng cá thể hóa. Thứ ba, quản lý xuyên suốt được chuẩn hóa, với trình tự hợp lý từ kiểm soát HLH, hóa trị u lympho, xử trí độc tính — đặc biệt giảm liều theo bậc khi có bệnh thần kinh ngoại biên liên quan kháng thể gắn thuốc — đến ghép tự thân, để bệnh nhân cuối cùng đạt lui bệnh hoàn toàn và hoàn tất ghép.

Bài học từ ca bệnh này là HLH liên quan u lympho khởi phát âm thầm và tiến triển nhanh. Bác sĩ cần giữ cảnh giác và tích cực tìm nguyên nhân của HLH không giải thích được. Khi khó lấy được bệnh phẩm giải phẫu bệnh, cần mở rộng tư duy và khi cần thiết dùng các biện pháp xâm lấn như phẫu thuật để xác định chẩn đoán. Trong điều trị, cần duy trì nguyên tắc kiểm soát HLH đồng thời chữa khỏi u lympho, và có thể xem xét ghép tự thân tế bào gốc tạo máu để củng cố ở bệnh nhân đủ điều kiện.

Wang Chun

Bác sĩ chính, trưởng chuyên ngành và Giám đốc y khoa Bệnh viện GOBROAD Zhaxin Thượng Hải và Bệnh viện Liquan Thượng Hải.

Đây là một ca HLH liên quan u lympho rất giàu tính giáo dục, diễn biến phản ánh đầy đủ nguyên tắc hiện đại của huyết học: chẩn đoán chính xác, quyết định kịp thời và quản lý xuyên suốt. Trước tình trạng không có hạch bề mặt to, nhóm đã quyết đoán chọn cắt lách, không chỉ xác lập chẩn đoán DLBCL mà còn đặt nền tảng cho điều trị tiếp theo. Sự can đảm lâm sàng dám phá lệ khi chẩn đoán chưa rõ ấy rất đáng ghi nhận. Sau khi kiểm soát HLH, điều trị nhanh chóng chuyển sang hóa trị POLA-R-CHP và đạt lui bệnh hoàn toàn, rồi chuyển tiếp thuận lợi sang ghép tự thân. Chiến lược nhất quán từ đầu đến cuối và cho thấy hiểu biết sâu sắc về hành vi sinh học của bệnh.

Về thời điểm ghép, bệnh nhân này được điều kiện hóa BEAM cải tiến sau khi lui bệnh sâu và bám ghép nhanh, điều này khẳng định quan điểm của chúng tôi: với HLH liên quan u lympho, khi cơn bão viêm đã được khống chế cần nắm bắt “cửa sổ” để chủ động tiến hành ghép củng cố thay vì theo dõi chờ đợi. Huy động tế bào gốc chất lượng cao và lựa chọn phác đồ điều kiện hóa là chìa khóa thành công của ghép, và ca bệnh này đưa ra một mô hình có thể tham khảo cho nhóm bệnh nhân nguy cơ rất cao này.

Con đường y học đầy thử thách, nhưng mỗi ca khó được vượt qua là lời tri ân đẹp nhất dành cho sự sống.