Observation clinique | Dix ans de splénomégalie, une lésion cachée : LBDGC avec LHH secondaire, du diagnostic à l'autogreffe

État général et motif de consultation

Un homme d'âge moyen s'est présenté en avril 2025 avec une fièvre récurrente apparue dans un autre hôpital, avec une température maximale de 40.1 °C. L'hémogramme montrait 7.5 × 10⁹/L de leucocytes, une hémoglobine à 157 g/L et 90 × 10⁹/L de plaquettes ; la protéine C réactive ultrasensible était à 87.1 mg/L. La biochimie montrait des gamma-glutamyl-transférases à 88 U/L, une bilirubine totale à 43.5 μmol/L et une bilirubine indirecte à 34 μmol/L. Une splénomégalie avait été constatée lors d'un bilan de santé environ dix ans auparavant et avait été surveillée sans traitement spécifique.

Examen physique

Aucun ganglion superficiel n'était palpable. La rate était augmentée de volume. L'examen physique ne révélait aucune autre anomalie.

Bilans complémentaires

L'échographie abdominale réalisée à l'extérieur montrait une rate augmentée d'environ 152 × 58 mm. Le TEP-TDM suggérait une splénomégalie avec augmentation diffuse de la fixation du FDG dans la moelle osseuse de tout le corps, interprétée comme probablement réactionnelle, avec un suivi spécialisé et une corrélation anatomopathologique si nécessaire ; aucun ganglion superficiel augmenté ni autre lésion accessible à une biopsie n'était identifié. La morphologie médullaire à l'extérieur montrait une cellularité augmentée avec hématopoïèse active, un rapport myéloïde/érythroïde de 2.377:1 et 7 % de cellules non classées — grandes cellules de forme irrégulière, cytoplasme abondant bleu ciel contenant des vacuoles, noyaux irréguliers avec indentations et chromatine relativement fine. Les lignées myéloïde, érythroïde, mégacaryocytaire et lymphoïde ne montraient pas d'anomalie évidente. Une hémophagocytose était observée. La cytométrie en flux médullaire montrait 19.4 % de lymphocytes matures avec environ 0.9 % de grandes cellules B matures clonales CD5-CD10-, d'immunophénotype CD19+CD38-CD20+CKAPPA+CLAMBDA-CD5-CD10-FS élevé, nécessitant une corrélation anatomopathologique et des études BCL-2 et BCL-6 pour confirmer le diagnostic. La biopsie médullaire à l'extérieur suggérait une prolifération néoplasique de lymphocytes B, avec possibilité de lymphome B atteignant la moelle.

La réévaluation dans notre hôpital montrait 3.63 × 10⁹/L de leucocytes, une hémoglobine à 85 g/L et 94 × 10⁹/L de plaquettes ; triglycérides 3.55 mmol/L et fibrinogène 5.53 g/L ; ferritine 3284 ng/mL ; CD25 soluble 6378 pg/mL ; et activité des cellules NK de 13.67 %. Le myélogramme était hypercellulaire avec un rapport myéloïde/érythroïde abaissé, une prolifération active des lignées myéloïde et érythroïde avec une dysplasie légère, et une mégacaryopoïèse nettement active avec des plaquettes visibles isolément ou en amas ; quelques hémophages étaient observés. La morphologie médullaire ne montrait pas de cellules hématopoïétiques anormalement évidentes. Le caryotype était 46,XY. La biopsie ostéomédullaire de la crête iliaque montrait une prolifération active légère à modérée des trois lignées, avec des cellules myéloïdes et érythroïdes surtout aux stades intermédiaires tardifs et terminaux, une morphologie et une maturation mégacaryocytaires normales, de petits lymphocytes dispersés et quelques plasmocytes, aucun élément atypique et aucun immunophénotype anormal en immunohistochimie — aucune preuve de tumeur dans le tissu à ce moment.

Évolution clinique

Le H-Score était de 205, soit une probabilité de LHH supérieure à 90 %. Le diagnostic était une lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Le bilan étiologique de la LHH montrait des variants dans NLRP1, MEFV, CARD14 et TTC37, tous rapportés comme variants de signification incertaine, ce qui était insuffisant pour retenir une LHH héréditaire. L'EBV-DNA était négatif, et les marqueurs rhumatologiques et immunologiques, notamment les AAN et les anti-ADN double brin, étaient normaux, écartant une LHH liée à l'EBV ou rhumatologique. La biopsie médullaire réalisée à l'extérieur avait suggéré une prolifération néoplasique de lymphocytes B avec possible lymphome B atteignant la moelle, alors que la biopsie dans notre hôpital ne montrait aucun élément atypique, aucun immunophénotype anormal et aucune preuve de tumeur.

À partir du 4 juin 2025, le patient a reçu le protocole HLH-94 :étoposide 200 mg aux jours 1 et 4, dexaméthasone 20 mg/jour du jour 1 au jour 14 puis dégression, et ruxolitinib 10 mg deux fois par jour par voie orale. La température est revenue à la normale et l'état général s'est amélioré.

Le TEP-TDM de contrôle ne montrait aucun site de biopsie superficiel, une rate augmentée avec infarctus. Une réunion pluridisciplinaire a été tenue pour établir le diagnostic, et une splénectomie totale a été réalisée le 14 juillet 2025. Une lésion de 2.8 × 2.2 × 1.5 cm avec nécrose de coagulation étendue a été trouvée à la coupe de la rate. L'anatomopathologie montrait des ombres cellulaires nécrotiques exprimant CD20, CD79a, BCL-2 (faiblement positif, plus de 50 %) et Ki-67 (environ 80 %), compatibles avec un lymphome B diffus à grandes cellules. Le diagnostic clinique final était un LBDGC, stade IVB d'Ann Arbor, atteignant la rate et la moelle osseuse, compliqué d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire.

À partir d'août 2025, le patient a reçu quatre cycles de POLA-R-CHP (polatuzumab védotine, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine liposomale et prednisone). Pendant la chimiothérapie, on a observé une atteinte hépatique transitoire (ALAT 181 U/L), une neuropathie périphérique de grade II (faiblesse transitoire des deux membres inférieurs) et une fièvre infectieuse, le séquençage de nouvelle génération du sang identifiant Pseudomonas aeruginosa, Candida auris et Aspergillus niger. Tous ces troubles se sont améliorés sous traitement hépatoprotecteur, anti-infectieux et réduction progressive de la dose de polatuzumab de 1.8 à 1.4 puis 1.0 mg/kg.

Le TEP-TDM du 24 octobre 2025 ne montrait aucun ganglion augmenté ou hypermétabolique dans le champ d'exploration, avec un score de Deauville de 1, évalué comme rémission complète.

Le patient a été admis en novembre 2025 pour une mobilisation des cellules souches par rituximab et téniposide. Le 6 décembre, le taux de CD34+ dans le sang périphérique était de 6305.31/μL, avec un volume total de collecte de 250 mL et une dose totale de cellules CD34+ de 19.7 × 10⁶/kg. Le conditionnement a utilisé un protocole BEAM modifié (carmustine, téniposide, cytarabine et melphalan). Les cellules souches hématopoïétiques autologues ont été réinjectées le 16 janvier 2026, avec prise de greffe plaquettaire au jour +9 et neutrophilique au jour +11. Le patient est sorti en février 2026 et a reçu une prophylaxie antivirale par entécavir et aciclovir, ainsi qu'un remplacement régulier d'immunoglobulines.

Lors du suivi en mai 2026, le TEP-TDM ne montrait à nouveau aucun ganglion augmenté ou hypermétabolique dans le champ d'exploration, avec un score de Deauville de 1, évalué comme rémission complète.

Raisonnement diagnostique initial et diagnostic différentiel

Le patient présentait une fièvre d'origine indéterminée, une splénomégalie et une cytopénie, et le diagnostic différentiel devait envisager plusieurs directions.

Premièrement, les maladies infectieuses sont une cause fréquente de fièvre avec splénomégalie, notamment le virus d'Epstein-Barr, le cytomégalovirus et Leishmania. Cependant, l'EBV-DNA était négatif, et l'élévation marquée des marqueurs inflammatoires associée à une cytopénie multilignée ne pouvait pas s'expliquer par l'infection seule.

Deuxièmement, les maladies auto-immunes telles que la maladie de Still de l'adulte ou le lupus érythémateux systémique peuvent aussi provoquer une fièvre élevée, une splénomégalie et une cytopénie, mais les marqueurs rhumatologiques et immunologiques étaient tous normaux, ce qui ne soutient pas cette direction.

Troisièmement, une hémopathie maligne, et en particulier un lymphome, devait être une priorité.

L'antécédent de splénomégalie évoluant depuis dix ans était trompeur et facile à écarter comme une lésion bénigne, alors qu'une splénomégalie ancienne peut précisément être la manifestation d'un lymphome indolent ou occulte.

Sur cette base, le tableau clinique orientait fortement vers une lymphohistiocytose hémophagocytaire — un syndrome hyperinflammatoire fatal dans lequel l'activation excessive des lymphocytes et des macrophages produit une tempête cytokinique et des lésions organiques, et où les patients non traités ne survivent que quelques semaines. Selon les critères HLH-2004, le patient satisfaisait à plusieurs critères, dont une fièvre élevée, une splénomégalie, une cytopénie bi-lignée, une hypertriglycéridémie (3.55 mmol/L), une ferritine très élevée (3284 ng/mL), une hémophagocytose médullaire et un CD25 soluble élevé (6378 pg/mL). Le H-Score atteignait 205, alors qu'un seuil de 169 a une sensibilité de 93 % et une spécificité de 86 % pour la LHH, confirmant le diagnostic.

Une fois la LHH confirmée, il devenait essentiel d'en rechercher la cause. La LHH se classe en primitive (héréditaire) ou secondaire (infection, malignité, maladie auto-immune). Chez ce patient, les tests génétiques n'ont pas montré de mutation clairement pathogène, et le dépistage de l'EBV et des maladies rhumatologiques était négatif, alors que la cytométrie en flux médullaire identifiait 0.9 % de grandes cellules B monoclonales et que la biopsie externe suggérait une possible atteinte médullaire par un lymphome B : une LHH associée à un lymphome était donc fortement suspectée. La LHH associée au lymphome est le sous-type de plus mauvais pronostic, avec une survie médiane d'environ deux mois seulement en l'absence de traitement précoce et efficace ; elle impose d'initier tôt un traitement dirigé contre la tumeur sous-jacente tout en contrôlant l'inflammation.

Points de bascule du parcours diagnostique et thérapeutique

Myélogramme : la première lueur dans le brouillard. La cause de la LHH étant encore inconnue, le myélogramme constituait l'examen clé. La morphologie médullaire a trouvé 7 % de cellules non classées avec hémophagocytose, et la cytométrie en flux a détecté en outre 0.9 % de grandes cellules B monoclonales CD5-CD10-. Bien que la proportion fût très faible, la présence de cellules B monoclonales évoquait fortement un syndrome lymphoprolifératif B et a orienté vers le diagnostic final. Cette observation rappelle aussi que, chez un patient atteint de LHH, la possibilité d'un lymphome ne doit pas être écartée même lorsque la proportion de cellules tumorales dans la moelle est très faible.

Splénectomie : la décision clé en l'absence de site de biopsie superficiel. Une difficulté majeure de ce cas était que le TEP-TDM ne montrait aucun ganglion superficiel augmenté ni autre lésion accessible à une biopsie, et que la biopsie médullaire dans notre hôpital ne montrait aucune preuve de tumeur, laissant le diagnostic anatomopathologique dans une impasse. Dans cette situation, la rate était le seul organe accessible à un examen pathologique, et compte tenu de la splénomégalie et de l'infarctus, le patient remplissait l'indication chirurgicale. La splénectomie avait ici une double valeur : d'une part, l'anatomopathologie postopératoire a confirmé le LBDGC, avec un immunophénotype CD20, CD79a, BCL-2 (faiblement positif, plus de 50 %) et Ki-67 d'environ 80 %, apportant une preuve solide de LBDGC agressif ; d'autre part, le retrait de la rate — organe porteur d'une masse tumorale importante — a aussi contribué à contrôler l'état inflammatoire de la LHH. Cette décision illustre une approche clinique où diagnostic et traitement avancent ensemble.

De la LHH au LBDGC : établir la causalité. Une fois la splénectomie établie le diagnostic de LBDGC, la relation causale est devenue claire : la LHH du patient était associée au lymphome, une LHH secondaire entraînée par le LBDGC. Il s'agissait d'une étape décisive, car le cœur du traitement passait du simple contrôle de la LHH à une stratégie à deux volets — contrôler la LHH et guérir le lymphome — posant les bases de la chimiothérapie et de l'autogreffe ultérieures.

Stratégie thérapeutique

Contrôle initial de la LHH. Une fois la LHH diagnostiquée, le protocole HLH-94 a été débuté immédiatement, associant étoposide et dexaméthasone à du ruxolitinib. L'étoposide contrôle les lymphocytes T activés en inhibant la topoisomérase II, la dexaméthasone supprime la tempête cytokinique et le ruxolitinib bloque la voie JAK-STAT de façon synergique. Cette association a efficacement contrôlé l'état hyperinflammatoire du patient et fait gagner du temps pour le diagnostic définitif et le traitement ciblé.

Chimiothérapie du lymphome et gestion de la toxicité. Après confirmation du LBDGC, une chimiothérapie par protocole POLA-R-CHP a été administrée. L'étude POLARIX a confirmé que, dans le LBDGC non préalablement traité, POLA-R-CHP améliore significativement la survie sans progression par rapport à R-CHOP. Ce patient a obtenu une rémission complète après quatre cycles, avec un score de Deauville de 1, confirmant l'efficacité du protocole.

La gestion de la toxicité pendant la chimiothérapie a été déterminante pour la réussite du traitement. Le patient a développé une neuropathie périphérique de grade II avec faiblesse transitoire des deux membres inférieurs. En tant que conjugué anticorps-médicament, le polatuzumab védotine porte une charge utile MMAE à toxicité inhibitrice des microtubules, et la neuropathie périphérique en est un effet indésirable fréquent. Une stratégie de réduction progressive de dose a été adoptée, ramenant la dose de polatuzumab de 1.8 mg/kg aux cycles 1 et 2 à 1.4 mg/kg au cycle 3 puis 1.0 mg/kg au cycle 4. Il est notable que cette réduction n'a pas empêché l'obtention d'une rémission complète, ce qui suggère qu'une réduction rapide dès l'apparition de la neuropathie est une stratégie de prise en charge sûre et efficace.

Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Après la rémission complète, le patient a bénéficié d'une consolidation par autogreffe. La mobilisation par rituximab et téniposide a été très efficace, avec une dose totale de cellules CD34+ de 19.7 × 10⁶/kg, bien au-dessus de l'objectif de collecte. Cette mobilisation efficace doit beaucoup à deux facteurs : une réponse profonde à la chimiothérapie, déjà en rémission complète, et un protocole de mobilisation rationnel et efficace.

Le conditionnement a utilisé un protocole BEAM modifié (carmustine, téniposide, cytarabine et melphalan). BEAM est un protocole de conditionnement classique pour l'autogreffe dans les lymphomes non hodgkiniens. Notre centre a remplacé l'étoposide par le téniposide, plus lipophile, afin de préserver l'efficacité antitumorale tout en profitant de sa meilleure pénétration de la barrière hémato-encéphalique et de réduire ainsi le risque de rechute dans le système nerveux central.

Après la réinjection du 16 janvier 2026, la prise de greffe plaquettaire est survenue au jour +9 et neutrophilique au jour +11. La prise de greffe a été rapide, en lien étroit avec la haute qualité du produit de cellules souches. Le patient est sorti sans complication en février 2026.

Enseignements et revue de la littérature

Premièrement, devant une fièvre d'origine indéterminée accompagnée d'une splénomégalie et d'une cytopénie, il faut suspecter une LHH ; et une fois la LHH confirmée, la cause doit être activement recherchée, en particulier pour écarter un lymphome occulte.

Deuxièmement, la LHH associée au lymphome a un pronostic extrêmement défavorable, et le cœur du traitement est d'initier le plus tôt possible une thérapie dirigée contre la tumeur sous-jacente tout en contrôlant l'état inflammatoire. Dans ce cas, le protocole HLH-94 a d'abord été utilisé pour contrôler l'inflammation, puis, le LBDGC confirmé, le traitement a immédiatement basculé vers une chimiothérapie ciblée — une stratégie consistant à stabiliser d'abord, puis à avancer.

Troisièmement, chez les patients suspects de lymphome sans site de biopsie superficiel, la splénectomie peut, dans certaines situations sélectionnées, servir à la fois au diagnostic et au traitement. Ici, elle a non seulement fourni le diagnostic anatomopathologique mais aussi réduit la masse tumorale, créant les conditions du traitement ultérieur. Les indications chirurgicales et la gestion périopératoire doivent toutefois être strictement encadrées.

Quatrièmement, la gestion de la neuropathie périphérique liée aux ADC mérite attention. Le polatuzumab védotine a une incidence relativement élevée de neuropathie périphérique, et la reconnaissance précoce avec réduction progressive de dose est la clé du maintien de la continuité thérapeutique. L'expérience rapportée montre qu'une réduction progressive de la dose de polatuzumab jusqu'à 1.0 mg/kg en cas de neuropathie de grade II n'a pas empêché l'obtention d'une rémission complète.

Cinquièmement, chez les patients atteints de LHH associée au lymphome, l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en consolidation après une rémission complète induite par chimiothérapie est une option thérapeutique réalisable. Ce patient a eu une prise de greffe sans complication et un bon résultat à court terme.

Zhu Jun

Médecin-chef et directeur médical de l'hôpital GOBROAD Zhaxin de Shanghai et de l'hôpital Liquan de Shanghai.

Il s'agit d'un cas typique de LHH associée à un lymphome. Le parcours diagnostique et thérapeutique a été sinueux mais logiquement clair, et il présente une réelle valeur de référence clinique.

Les points forts de ce cas sont les suivants. Premièrement, la démarche diagnostique a été rigoureuse : l'équipe ne s'est pas laissé tromper par l'antécédent de splénomégalie de dix ans et a détecté une faible proportion de cellules B monoclonales par cytométrie en flux médullaire, verrouillant ainsi l'orientation vers un lymphome. Deuxièmement, face à l'absence de site de biopsie superficiel, l'équipe a résolument choisi la splénectomie pour obtenir à la fois le diagnostic et la réduction de la masse tumorale, ce qui témoigne d'une décision clinique individualisée. Troisièmement, la prise en charge sur l'ensemble du parcours a été standardisée, avec l'enchaînement ordonné du contrôle de la LHH, de la chimiothérapie du lymphome, de la gestion des toxicités — en particulier la réduction progressive en cas de neuropathie périphérique liée à l'ADC — et de l'autogreffe, permettant au patient d'atteindre finalement la rémission complète et d'accomplir la transplantation.

L'enseignement de ce cas est que la LHH associée au lymphome a un début insidieux et une progression rapide. Les cliniciens doivent rester vigilants et rechercher activement la cause d'une LHH inexpliquée. Lorsque l'obtention d'un matériel pathologique est difficile, il faut élargir la réflexion et recourir si nécessaire à des approches invasives comme la chirurgie pour établir le diagnostic. En traitement, le principe de contrôler la LHH tout en guérissant le lymphome doit être maintenu, et une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée en consolidation chez les patients éligibles.

Wang Chun

Médecin-chef, chef de discipline et directeur médical de l'hôpital GOBROAD Zhaxin de Shanghai et de l'hôpital Liquan de Shanghai.

Il s'agit d'un cas de LHH associée à un lymphome très instructif, dont le déroulement reflète pleinement le principe moderne de l'hématologie : diagnostic précis, décision rapide et prise en charge sur l'ensemble du parcours. Face à l'absence de ganglions superficiels augmentés, l'équipe a résolument choisi la splénectomie, qui a non seulement établi le diagnostic de LBDGC mais aussi posé les bases du traitement ultérieur. Ce courage clinique de rompre avec les conventions lorsque le diagnostic est incertain mérite d'être salué. Après contrôle de la LHH, le traitement a rapidement basculé vers la chimiothérapie POLA-R-CHP et obtenu une rémission complète, puis a conduit sans heurt à l'autogreffe. La stratégie a été cohérente de bout en bout et témoigne d'une compréhension profonde du comportement biologique de la maladie.

En ce qui concerne le moment de la transplantation, ce patient a reçu un conditionnement BEAM modifié après une rémission profonde et a pris greffe rapidement, ce qui confirme notre point de vue : dans la LHH associée au lymphome, une fois la tempête inflammatoire contenue, il faut saisir la fenêtre pour procéder activement à une transplantation de consolidation plutôt que d'adopter une attitude d'attente. Une mobilisation de cellules souches de haute qualité et le choix du protocole de conditionnement sont les clés du succès de la greffe, et ce cas offre un modèle transposable à ce groupe de patients à très haut risque.

Le chemin de la médecine est semé d'embûches, mais chaque cas difficile surmonté est le plus bel hommage à la vie.