Клинический случай | Десять лет спленомегалии, скрытое поражение: ДВККЛ с вторичным ГЛГ, от диагностики до аутологичной трансплантации

Общее состояние и причина обращения

Мужчина среднего возраста обратился в апреле 2025 года по поводу рецидивирующей лихорадки, начавшейся в другой клинике, с максимальной температурой 40.1 °C. В анализе крови: лейкоциты 7.5 × 10⁹/л, гемоглобин 157 г/л, тромбоциты 90 × 10⁹/л; высокочувствительный С-реактивный белок 87.1 мг/л. Биохимия: гамма-глутамилтрансфераза 88 Ед/л, общий билирубин 43.5 мкмоль/л, непрямой билирубин 34 мкмоль/л. Спленомегалия была выявлена при профилактическом осмотре около десяти лет назад и наблюдалась без специфического лечения.

Физикальное обследование

Периферические лимфоузлы не пальпировались. Селезёнка увеличена. Других отклонений при физикальном осмотре не выявлено.

Лабораторно-инструментальные исследования

УЗИ брюшной полости в стороннем учреждении выявило увеличение селезёнки примерно до 152 × 58 мм. ПЭТ-КТ предполагала спленомегалию с диффузно повышенным накоплением ФДГ в костном мозге всего тела, расцененным скорее как реактивные пролиферативные изменения, с рекомендацией специализированного наблюдения и морфологического сопоставления при необходимости; увеличенных поверхностных лимфоузлов и иных доступных для биопсии очагов не выявлено. Морфология костного мозга в стороннем учреждении: гиперклеточность с активным кроветворением, миелоидно-эритроидное соотношение 2.377:1 и 7 % неклассифицируемых клеток — крупные клетки неправильной формы с обильной голубой цитоплазмой, содержащей вакуоли, и неправильными ядрами с инвагинациями и относительно нежной хроматиновой структурой. Миелоидный, эритроидный, мегакариоцитарный и лимфоидный ростки без явных отклонений. Наблюдался гемофагоцитоз. Проточная цитометрия костного мозга: 19.4 % зрелых лимфоцитов и около 0.9 % клональных зрелых крупных B-клеток CD5-CD10- с иммунофенотипом CD19+CD38-CD20+CKAPPA+CLAMBDA-CD5-CD10- и повышенным FS, что требовало морфологического сопоставления и исследования BCL-2 и BCL-6 для подтверждения диагноза. Трепанобиопсия в стороннем учреждении указывала на неопластическую пролиферацию B-лимфоцитов с возможным поражением костного мозга B-клеточной лимфомой.

Повторное обследование в нашей клинике: лейкоциты 3.63 × 10⁹/л, гемоглобин 85 г/л, тромбоциты 94 × 10⁹/л; триглицериды 3.55 ммоль/л и фибриноген 5.53 г/л; ферритин 3284 нг/мл; растворимый CD25 6378 пг/мл; активность NK-клеток 13.67 %. Миелограмма: гиперклеточность со сниженным миелоидно-эритроидным соотношением, активная пролиферация миелоидного и эритроидного ростков с лёгкой дисплазией, выраженно активный мегакариоцитопоэз с тромбоцитами поодиночке и в группах; изредка выявлялись гемофагоциты. Морфология костного мозга не показала явных аномальных гемопоэтических клеток. Кариотип 46,XY. Трепанобиопсия подвздошной кости: лёгкая или умеренная активная пролиферация всех трёх ростков, миелоидные и эритроидные клетки преимущественно на средне-поздних и поздних стадиях, нормальная морфология и созревание мегакариоцитов, рассеянные мелкие лимфоциты и единичные плазматические клетки, атипичных элементов нет, иммунофенотип при иммуногистохимии не изменён — признаков опухоли в ткани на тот момент не обнаружено.

Клиническое течение

H-Score составил 205, что соответствует вероятности ГЛГ более 90 %. Диагноз — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Этиологический поиск при ГЛГ выявил варианты в генах NLRP1, MEFV, CARD14 и TTC37, все — с неопределённой значимостью, что было недостаточно для диагноза наследственного ГЛГ. EBV-ДНК отрицательна, ревматологические и иммунологические маркеры, включая АНФ и анти-dsDNA, в норме, что исключало EBV-ассоциированный и ревматологический ГЛГ. Трепанобиопсия в стороннем учреждении указывала на неопластическую пролиферацию B-лимфоцитов с возможным поражением костного мозга B-клеточной лимфомой, тогда как биопсия в нашей клинике не выявила атипичных элементов, изменённого иммунофенотипа и признаков опухоли.

С 4 июня 2025 года пациент получал схему HLH-94:этопозид 200 мг в дни 1 и 4, дексаметазон 20 мг/сут с 1-го по 14-й день с последующим снижением дозы и руксолитиниб 10 мг внутрь два раза в сутки. Температура нормализовалась, общее состояние улучшилось.

Контрольная ПЭТ-КТ не выявила доступного для биопсии поверхностного очага и показала увеличенную селезёнку с инфарктом. Для установления диагноза был проведён междисциплинарный консилиум, и 14 июля 2025 года выполнена тотальная спленэктомия. На разрезе селезёнки обнаружен очаг 2.8 × 2.2 × 1.5 см с обширным коагуляционным некрозом. Морфология: некротические «тени» клеток, экспрессирующие CD20, CD79a, BCL-2 (слабо положительно, более 50 %) и Ki-67 (около 80 %), что соответствует диффузной B-крупноклеточной лимфоме. Окончательный клинический диагноз: ДВККЛ, IVB стадия по Ann Arbor, с поражением селезёнки и костного мозга, осложнённая гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

С августа 2025 года пациент получил четыре цикла POLA-R-CHP (полатузумаб ведотин, ритуксимаб, циклофосфамид, липосомальный доксорубицин и преднизон). На фоне химиотерапии отмечались транзиторное поражение печени (АЛТ 181 Ед/л), периферическая нейропатия II степени (преходящая слабость обеих нижних конечностей) и инфекционная лихорадка; секвенирование нового поколения крови выявило Pseudomonas aeruginosa, Candida auris и Aspergillus niger. Всё разрешилось на фоне гепатопротективной и антиинфекционной терапии и ступенчатого снижения дозы полатузумаба с 1.8 до 1.4 и затем 1.0 мг/кг.

ПЭТ-КТ от 24 октября 2025 года не выявила увеличенных или гиперметаболических лимфоузлов в зоне исследования, Deauville 1 — полная ремиссия.

В ноябре 2025 года пациент был госпитализирован для мобилизации стволовых клеток ритуксимабом и тенипозидом. 6 декабря число CD34+ в периферической крови составило 6305.31/мкл, общий объём сбора 250 мл, суммарная доза CD34+ клеток 19.7 × 10⁶/кг. Кондиционирование проводилось по модифицированной схеме BEAM (кармустин, тенипозид, цитарабин и мелфалан). Аутологичные гемопоэтические стволовые клетки реинфузированы 16 января 2026 года, приживление тромбоцитов на +9-й день, нейтрофилов — на +11-й. Пациент выписан в феврале 2026 года, получал противовирусную профилактику энтекавиром и ацикловиром, а также регулярное замещение иммуноглобулинов.

При наблюдении в мае 2026 года ПЭТ-КТ вновь не выявила увеличенных или гиперметаболических лимфоузлов в зоне исследования, Deauville 1 — полная ремиссия.

Первоначальное диагностическое суждение и дифференциальный диагноз

У пациента были лихорадка неясного генеза, спленомегалия и цитопения, и дифференциальный диагноз требовал рассмотрения нескольких направлений.

Во-первых, инфекции — частая причина лихорадки со спленомегалией, включая вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус и Leishmania. Однако EBV-ДНК была отрицательной, а выраженное повышение маркеров воспаления вместе с многоростковой цитопенией нельзя было объяснить только инфекцией.

Во-вторых, аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Стилла взрослых или системная красная волчанка, также могут давать высокую лихорадку, спленомегалию и цитопению, но ревматологические и иммунологические маркеры были в норме, что не поддерживает это направление.

В-третьих, гемобластоз, и в первую очередь лимфома, должен был стать приоритетом.

Десятилетний анамнез спленомегалии вводил в заблуждение и легко списывался как доброкачественное образование, тогда как длительно существующая спленомегалия может быть именно проявлением индолентной или скрытой лимфомы.

Исходя из этого, клиническая картина убедительно указывала на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — фатальный гипервоспалительный синдром, при котором избыточная активация лимфоцитов и макрофагов вызывает цитокиновый шторм и повреждение органов, а без лечения пациенты живут лишь недели. По критериям HLH-2004 пациент соответствовал нескольким из них: высокая лихорадка, спленомегалия, двухростковая цитопения, гипертриглицеридемия (3.55 ммоль/л), резко повышенный ферритин (3284 нг/мл), гемофагоцитоз в костном мозге и повышенный растворимый CD25 (6378 пг/мл). H-Score достиг 205, тогда как порог 169 даёт 93 % чувствительности и 86 % специфичности для ГЛГ, что подтвердило диагноз.

После подтверждения ГЛГ ключевым стало выяснение причины. ГЛГ делят на первичный (наследственный) и вторичный (инфекция, злокачественное новообразование, аутоиммунное заболевание). У этого пациента генетическое тестирование не выявило явно патогенных мутаций, скрининг на EBV и ревматологическую патологию был отрицательным, но проточная цитометрия костного мозга выявила 0.9 % моноклональных крупных B-клеток, а внешняя биопсия указывала на возможное поражение костного мозга B-клеточной лимфомой, поэтому лимфома-ассоциированный ГЛГ был заподозрен с высокой вероятностью. Лимфома-ассоциированный ГЛГ — подтип с наихудшим прогнозом: медиана выживаемости без своевременного и эффективного лечения составляет лишь около двух месяцев, и он требует раннего начала терапии, направленной на основную опухоль, при одновременном контроле воспаления.

Поворотные моменты диагностического и лечебного пути

Миелограмма: первый просвет в тумане. Поскольку причина ГЛГ оставалась неизвестной, ключевым исследованием стала пункция костного мозга. Морфология выявила 7 % неклассифицируемых клеток с гемофагоцитозом, а проточная цитометрия дополнительно обнаружила 0.9 % моноклональных крупных B-клеток CD5-CD10-. Несмотря на очень низкую долю, наличие моноклональных B-клеток убедительно указывало на B-клеточный лимфопролиферативный процесс и определило путь к окончательному диагнозу. Этот результат напоминает: при ГЛГ вероятность лимфомы нельзя сбрасывать со счетов даже при крайне низком содержании опухолевых клеток в костном мозге.

Спленэктомия: ключевое решение при отсутствии доступного для биопсии поверхностного очага. Главная трудность этого случая состояла в том, что ПЭТ-КТ не выявляла увеличенных поверхностных лимфоузлов или иного доступного для биопсии очага, а трепанобиопсия в нашей клинике не показала признаков опухоли — морфологическая диагностика зашла в тупик. В этой ситуации селезёнка была единственным органом, от которого можно было получить материал, и при наличии спленомегалии и инфаркта пациент соответствовал показаниям к операции. Спленэктомия имела двойную ценность: послеоперационная морфология подтвердила ДВККЛ с иммунофенотипом CD20, CD79a, BCL-2 (слабо положительно, более 50 %) и Ki-67 около 80 %, что дало прочное доказательство агрессивной ДВККЛ; кроме того, удаление селезёнки — органа с большой опухолевой массой — помогло контролировать воспалительное состояние при ГЛГ. Это решение отражает клинический подход, при котором диагностика и лечение идут вместе.

От ГЛГ к ДВККЛ: установление причинно-следственной связи. После того как спленэктомия подтвердила диагноз ДВККЛ, связь стала очевидной: ГЛГ у пациента был лимфома-ассоциированным, вторичным по отношению к ДВККЛ. Это был решающий шаг, поскольку суть лечения сместилась с простого контроля ГЛГ к двуединой стратегии — контролировать ГЛГ и излечить лимфому, — что заложило основу для последующей химиотерапии и аутологичной трансплантации.

Лечебная стратегия

Начальный контроль ГЛГ. После установления диагноза ГЛГ сразу была начата схема HLH-94: этопозид и дексаметазон в сочетании с руксолитинибом. Этопозид контролирует активированные Т-лимфоциты, ингибируя топоизомеразу II, дексаметазон подавляет цитокиновый шторм, а руксолитиниб синергично блокирует путь JAK-STAT. Комбинация эффективно купировала гипервоспалительное состояние и выиграла время для окончательной диагностики и таргетной терапии.

Химиотерапия лимфомы и контроль токсичности. После подтверждения ДВККЛ проведена химиотерапия по схеме POLA-R-CHP. Исследование POLARIX подтвердило, что при ранее не леченной ДВККЛ POLA-R-CHP значимо улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с R-CHOP. У этого пациента после четырёх циклов достигнута полная ремиссия с Deauville 1, что подтверждает эффективность схемы.

Контроль токсичности во время химиотерапии был критичен для успеха лечения. У пациента развилась периферическая нейропатия II степени с преходящей слабостью обеих нижних конечностей. Как конъюгат антитело–лекарство, полатузумаб ведотин несёт полезную нагрузку MMAE с микротубулин-ингибирующей токсичностью, и периферическая нейропатия — частое нежелательное явление. Была принята стратегия ступенчатого снижения дозы: с 1.8 мг/кг в циклах 1 и 2 до 1.4 мг/кг в цикле 3 и 1.0 мг/кг в цикле 4. Примечательно, что снижение дозы не помешало достижению полной ремиссии, что позволяет считать своевременное уменьшение дозы при появлении нейропатии безопасной и эффективной тактикой.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. После полной ремиссии пациент перешёл к консолидации аутологичной трансплантацией. Мобилизация ритуксимабом и тенипозидом была высокоэффективной: суммарная доза CD34+ клеток составила 19.7 × 10⁶/кг, что значительно выше целевого показателя сбора. Столь эффективная мобилизация во многом обусловлена двумя факторами: глубоким ответом на химиотерапию (уже полная ремиссия) и рациональной, действенной схемой мобилизации.

Кондиционирование проводилось по модифицированной схеме BEAM (кармустин, тенипозид, цитарабин и мелфалан). BEAM — классическая схема кондиционирования перед аутологичной трансплантацией при неходжкинских лимфомах. Наш центр заменил этопозид на более липофильный тенипозид, чтобы сохранить противоопухолевую эффективность и одновременно использовать его лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер, снизив тем самым риск рецидива в центральной нервной системе.

После реинфузии 16 января 2026 года приживление тромбоцитов наступило на +9-й день, нейтрофилов — на +11-й. Приживление было быстрым, что тесно связано с высоким качеством клеточного продукта. Пациент выписан без осложнений в феврале 2026 года.

Выводы и обзор литературы

Во-первых, при лихорадке неясного генеза со спленомегалией и цитопенией следует заподозрить ГЛГ, а после его подтверждения активно искать причину, в первую очередь исключая скрытую лимфому.

Во-вторых, лимфома-ассоциированный ГЛГ имеет крайне неблагоприятный прогноз, и основа лечения — как можно раньше начать терапию, направленную на основную опухоль, одновременно контролируя воспаление. В данном случае сначала применили HLH-94 для контроля воспаления, а после подтверждения ДВККЛ сразу перешли к таргетной химиотерапии — стратегия «сначала стабилизировать, затем наступать».

В-третьих, у пациентов с подозрением на лимфому без доступного для биопсии поверхностного очага спленэктомия в отдельных случаях может служить и диагностике, и лечению. Здесь она не только дала морфологический диагноз, но и уменьшила опухолевую массу, создав условия для дальнейшей терапии. Однако хирургические показания и периоперационное ведение должны строго соблюдаться.

В-четвёртых, заслуживает внимания ведение периферической нейропатии, связанной с ADC. У полатузумаба ведотина относительно высокая частота периферической нейропатии, и своевременное распознавание со ступенчатым снижением дозы — ключ к сохранению непрерывности лечения. Приведённый опыт показывает, что постепенное снижение дозы полатузумаба до 1.0 мг/кг при нейропатии II степени не помешало достижению полной ремиссии.

В-пятых, у пациентов с лимфома-ассоциированным ГЛГ аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации после полной ремиссии, индуцированной химиотерапией, является выполнимым вариантом лечения. У этого пациента приживление прошло гладко, краткосрочный результат хороший.

Чжу Цзюнь

Врач высшей категории и медицинский директор Шанхайской больницы GOBROAD Zhaxin и Шанхайской больницы Liquan.

Это типичный случай лимфома-ассоциированного ГЛГ. Диагностический и лечебный путь был извилистым, но логически ясным, и он имеет значимую клиническую ценность как ориентир.

Сильные стороны этого случая таковы. Во-первых, диагностическое мышление было строгим: команда не позволила обманчивому десятилетнему анамнезу спленомегалии скрыть аномальные признаки и выявила низкую долю моноклональных B-клеток методом проточной цитометрии костного мозга, зафиксировав направление на лимфому. Во-вторых, столкнувшись с невозможностью поверхностной биопсии, команда решительно выбрала спленэктомию, которая дала и диагноз, и уменьшение опухолевой массы, что демонстрирует индивидуализированное клиническое решение. В-третьих, ведение на всём протяжении было стандартизированным: контроль ГЛГ, химиотерапия лимфомы, коррекция токсичности — прежде всего ступенчатое снижение дозы при периферической нейропатии, связанной с ADC, — и аутологичная трансплантация были выстроены в упорядоченную последовательность, так что пациент в итоге достиг полной ремиссии и завершил трансплантацию.

Урок этого случая в том, что лимфома-ассоциированный ГЛГ начинается незаметно и быстро прогрессирует. Клиницистам следует сохранять настороженность и активно искать причину необъяснимого ГЛГ. Когда получить морфологический материал трудно, нужно расширять рамки мышления и при необходимости прибегать к инвазивным подходам, включая хирургию, для установления диагноза. В лечении следует придерживаться принципа «контролировать ГЛГ, излечивая лимфому», а подходящим пациентам можно рассматривать аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток как консолидацию.

Ван Чунь

Врач высшей категории, руководитель направления и медицинский директор Шанхайской больницы GOBROAD Zhaxin и Шанхайской больницы Liquan.

Это очень поучительный случай лимфома-ассоциированного ГЛГ, течение которого полностью отражает современный принцип гематологии: точный диагноз, своевременное решение и ведение на всём протяжении. Столкнувшись с отсутствием увеличенных поверхностных лимфоузлов, команда решительно выбрала спленэктомию, которая не только установила диагноз ДВККЛ, но и заложила основу дальнейшего лечения. Эта клиническая смелость отойти от шаблона при неясном диагнозе заслуживает признания. После купирования ГЛГ лечение быстро переключилось на химиотерапию POLA-R-CHP и привело к полной ремиссии, а затем без осложнений к аутологичной трансплантации. Стратегия была последовательной на всём пути и демонстрирует глубокое понимание биологического поведения заболевания.

Что касается сроков трансплантации, пациент получил модифицированное кондиционирование BEAM после глубокой ремиссии и быстро приживился, что подтверждает нашу позицию: при лимфома-ассоциированном ГЛГ, как только воспалительный шторм купирован, нужно использовать окно и активно переходить к консолидирующей трансплантации, а не занимать выжидательную позицию. Качественная мобилизация стволовых клеток и выбор схемы кондиционирования — ключи к успеху трансплантации, и этот случай даёт воспроизводимую модель для группы пациентов очень высокого риска.

Путь медицины полон испытаний, но каждый преодолённый сложный случай — лучшая дань жизни.