Caso clínico | Diez años de esplenomegalia, una lesión oculta: LBDCG con HLH secundario, del diagnóstico al trasplante autólogo

Estado general y motivo de consulta

Un varón de mediana edad acudió en abril de 2025 con fiebre recurrente aparecida en otro hospital, con una temperatura máxima de 40.1 °C. El hemograma mostró 7.5 × 10⁹/L de leucocitos, hemoglobina de 157 g/L y 90 × 10⁹/L de plaquetas; la proteína C reactiva de alta sensibilidad era de 87.1 mg/L. La bioquímica mostró gamma-glutamil transferasa de 88 U/L, bilirrubina total de 43.5 μmol/L y bilirrubina indirecta de 34 μmol/L. Se había detectado esplenomegalia en un control de salud unos diez años antes y se había seguido sin tratamiento específico.

Exploración física

No se palpaban ganglios linfáticos superficiales. El bazo estaba aumentado de tamaño. La exploración física no mostró otras anomalías.

Estudios complementarios

La ecografía abdominal realizada en el centro de origen mostró un bazo aumentado de aproximadamente 152 × 58 mm. El PET-TC sugería esplenomegalia con aumento difuso de la captación de FDG en la médula ósea de todo el cuerpo, considerado probablemente un cambio proliferativo reactivo, con seguimiento especializado y correlación anatomopatológica si fuera necesario; no se identificaron ganglios superficiales aumentados ni otras lesiones accesibles a biopsia. La morfología medular del centro de origen mostró hipercelularidad con hematopoyesis activa, índice mieloide/eritroide de 2.377:1 y 7 % de células no clasificadas — células grandes de forma irregular, citoplasma abundante azul cielo con vacuolas y núcleos irregulares con indentaciones y cromatina relativamente fina. Las líneas mieloide, eritroide, megacariocítica y linfoide no mostraron anomalías evidentes. Se observó hemofagocitosis. La citometría de flujo medular mostró 19.4 % de linfocitos maduros con aproximadamente 0.9 % de células B grandes maduras clonales CD5-CD10-, con inmunofenotipo CD19+CD38-CD20+CKAPPA+CLAMBDA-CD5-CD10-FS elevado, lo que exigía correlación anatomopatológica y estudios de BCL-2 y BCL-6 para confirmar el diagnóstico. La biopsia medular del centro de origen sugería proliferación neoplásica de linfocitos B, con posible linfoma B con afectación medular.

La reevaluación en nuestro hospital mostró 3.63 × 10⁹/L de leucocitos, hemoglobina de 85 g/L y 94 × 10⁹/L de plaquetas; triglicéridos 3.55 mmol/L y fibrinógeno 5.53 g/L; ferritina 3284 ng/mL; CD25 soluble 6378 pg/mL; y actividad de células NK del 13.67 %. El aspirado medular era hipercelular con índice mieloide/eritroide reducido, proliferación activa de las líneas mieloide y eritroide con displasia leve y megacariopoyesis marcadamente activa con plaquetas visibles aisladas o en grupos; se observaron hemofagocitos ocasionales. La morfología medular no mostró células hematopoyéticas anormalmente evidentes. El cariotipo era 46,XY. La biopsia de médula ósea de cresta ilíaca mostró proliferación activa leve a moderada de las tres líneas, con células mieloides y eritroides predominantemente en estadios intermedios tardíos y finales, morfología y maduración megacariocítica normales, linfocitos pequeños dispersos y algunas células plasmáticas, sin elementos atípicos y sin inmunofenotipo anormal en inmunohistoquímica: no había evidencia de tumor en el tejido en ese momento.

Evolución clínica

El H-Score fue de 205, lo que supone una probabilidad de HLH superior al 90 %. El diagnóstico fue linfohistiocitosis hemofagocítica.

El cribado etiológico del HLH mostró variantes en NLRP1, MEFV, CARD14 y TTC37, todas informadas como variantes de significado incierto, lo que resultaba insuficiente para diagnosticar un HLH hereditario. El EBV-DNA fue negativo, y los marcadores reumatológicos e inmunológicos, incluidos ANA y anti-dsDNA, eran normales, lo que descartaba un HLH asociado a EBV o reumatológico. La biopsia medular del centro de origen había sugerido proliferación neoplásica de linfocitos B con posible linfoma B con afectación medular, mientras que la biopsia en nuestro hospital no mostró elementos atípicos, ni inmunofenotipo anormal, ni evidencia de tumor.

Desde el 4 de junio de 2025, el paciente recibió el esquema HLH-94:etopósido 200 mg los días 1 y 4, dexametasona 20 mg/día del día 1 al 14 con posterior reducción gradual, y ruxolitinib 10 mg dos veces al día por vía oral. La temperatura se normalizó y el estado general mejoró.

El PET-TC de control no mostró ningún sitio de biopsia superficial y sí un bazo aumentado con infarto. Se celebró una reunión multidisciplinaria para establecer el diagnóstico y se realizó esplenectomía total el 14 de julio de 2025. En el corte del bazo se encontró una lesión de 2.8 × 2.2 × 1.5 cm con extensa necrosis coagulativa. La anatomía patológica mostró sombras celulares necróticas que expresaban CD20, CD79a, BCL-2 (débilmente positivo, más del 50 %) y Ki-67 (aproximadamente 80 %), compatible con linfoma B difuso de células grandes. El diagnóstico clínico final fue LBDCG, estadio IVB de Ann Arbor, con afectación del bazo y la médula ósea, complicado por linfohistiocitosis hemofagocítica.

Desde agosto de 2025 el paciente recibió cuatro ciclos de POLA-R-CHP (polatuzumab vedotina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal y prednisona). Durante la quimioterapia hubo alteración hepática transitoria (ALT 181 U/L), neuropatía periférica de grado II (debilidad transitoria de ambos miembros inferiores) y fiebre infecciosa, con secuenciación de nueva generación en sangre que identificó Pseudomonas aeruginosa, Candida auris y Aspergillus niger. Todo mejoró con tratamiento hepatoprotector, antibioterapia y reducción escalonada de la dosis de polatuzumab de 1.8 a 1.4 y 1.0 mg/kg.

El PET-TC del 24 de octubre de 2025 no mostró ganglios aumentados ni hipermetabólicos dentro del campo de imagen, con una puntuación de Deauville de 1, valorado como remisión completa.

El paciente ingresó en noviembre de 2025 para movilización de progenitores con rituximab y tenipósido. El 6 de diciembre, el recuento de CD34+ en sangre periférica era de 6305.31/μL, con un volumen total de recolección de 250 mL y una dosis total de células CD34+ de 19.7 × 10⁶/kg. El acondicionamiento utilizó un esquema BEAM modificado (carmustina, tenipósido, citarabina y melfalán). Los progenitores hematopoyéticos autólogos se reinfundieron el 16 de enero de 2026, con injerto plaquetario en el día +9 y de neutrófilos en el día +11. El paciente fue dado de alta en febrero de 2026 y recibió profilaxis antiviral con entecavir y aciclovir, además de reposición periódica de inmunoglobulinas.

En el seguimiento de mayo de 2026, el PET-TC volvió a mostrar ausencia de ganglios aumentados o hipermetabólicos en el campo de imagen, con una puntuación de Deauville de 1, valorado como remisión completa.

Razonamiento diagnóstico inicial y diagnóstico diferencial

El paciente presentaba fiebre de origen desconocido, esplenomegalia y citopenia, y el diagnóstico diferencial debía considerar varias direcciones.

Primero, las enfermedades infecciosas son una causa frecuente de fiebre con esplenomegalia, incluidos el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y Leishmania. Sin embargo, el EBV-DNA fue negativo, y la marcada elevación de los marcadores inflamatorios junto con citopenia multilínea no podía explicarse solo por infección.

Segundo, las enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Still del adulto o el lupus eritematoso sistémico también pueden producir fiebre alta, esplenomegalia y citopenia, pero los marcadores reumatológicos e inmunológicos eran todos normales, lo que no apoya esta dirección.

Tercero, una neoplasia hematológica, y en particular un linfoma, debía ser prioritario.

El antecedente de esplenomegalia de diez años era engañoso y fácil de descartar como lesión benigna, cuando una esplenomegalia prolongada puede ser precisamente la manifestación de un linfoma indolente u oculto.

Sobre esa base, el cuadro clínico apuntaba con fuerza a una linfohistiocitosis hemofagocítica, un síndrome hiperinflamatorio fatal en el que la activación excesiva de linfocitos y macrófagos produce una tormenta de citocinas y daño orgánico, y en el que los pacientes no tratados sobreviven solo semanas. Aplicando los criterios HLH-2004, el paciente cumplía varios criterios, incluidos fiebre alta, esplenomegalia, citopenia de dos líneas, hipertrigliceridemia (3.55 mmol/L), ferritina muy elevada (3284 ng/mL), hemofagocitosis medular y CD25 soluble elevado (6378 pg/mL). El H-Score alcanzó 205, cuando un umbral de 169 tiene una sensibilidad del 93 % y una especificidad del 86 % para el HLH, lo que confirmó el diagnóstico.

Una vez confirmado el HLH, resultó esencial buscar la causa. El HLH se clasifica en primario (hereditario) o secundario (infección, neoplasia, enfermedad autoinmune). En este paciente, las pruebas genéticas no mostraron mutación claramente patógena, y el cribado de EBV y de enfermedad reumatológica fue negativo, mientras que la citometría de flujo medular identificó un 0.9 % de células B grandes monoclonales y la biopsia externa sugería posible afectación medular por linfoma B, por lo que se sospechó fuertemente un HLH asociado a linfoma. El HLH asociado a linfoma es el subtipo de peor pronóstico, con una supervivencia mediana de solo unos dos meses si no se trata de forma precoz y eficaz, y exige iniciar temprano un tratamiento dirigido al tumor subyacente junto con el control de la inflamación.

Puntos de inflexión en el proceso diagnóstico y terapéutico

Aspirado medular: la primera luz en la niebla. Con la causa del HLH aún desconocida, el aspirado medular era el estudio clave. La morfología medular encontró un 7 % de células no clasificadas con hemofagocitosis, y la citometría de flujo detectó además un 0.9 % de células B grandes monoclonales CD5-CD10-. Aunque la proporción era muy baja, la presencia de células B monoclonales sugería fuertemente un síndrome linfoproliferativo B y orientó hacia el diagnóstico final. El hallazgo recuerda también que, en pacientes con HLH, no debe descartarse la posibilidad de linfoma aunque la proporción de células tumorales en la médula sea muy baja.

Esplenectomía: la decisión clave cuando no existe un sitio de biopsia superficial. Una dificultad mayor de este caso fue que el PET-TC no mostraba ganglios superficiales aumentados ni otra lesión accesible a biopsia, y la biopsia medular en nuestro hospital no evidenciaba tumor, lo que dejaba el diagnóstico anatomopatológico en un callejón sin salida. En esa situación, el bazo era el único órgano del que podía obtenerse anatomía patológica y, con esplenomegalia e infarto, el paciente cumplía la indicación quirúrgica. La esplenectomía tuvo aquí un doble valor: por un lado, la anatomía patológica posoperatoria confirmó el LBDCG, con inmunofenotipo CD20, CD79a, BCL-2 (débilmente positivo, más del 50 %) y Ki-67 de aproximadamente 80 %, aportando evidencia firme de LBDCG agresivo; por otro, extirpar el bazo —un órgano con gran carga tumoral— también ayudó a controlar el estado inflamatorio del HLH. La decisión refleja un enfoque clínico en el que diagnóstico y tratamiento avanzan juntos.

Del HLH al LBDCG: establecer la causalidad. Una vez que la esplenectomía estableció el diagnóstico de LBDCG, la relación causal quedó clara: el HLH del paciente estaba asociado a linfoma, un HLH secundario impulsado por el LBDCG. Fue un paso decisivo, porque el núcleo del tratamiento pasó de controlar simplemente el HLH a una estrategia de dos frentes —controlar el HLH y curar el linfoma—, sentando las bases de la quimioterapia y el trasplante autólogo posteriores.

Estrategia terapéutica

Control inicial del HLH. Una vez diagnosticado el HLH, se inició de inmediato el esquema HLH-94, que combina etopósido y dexametasona con ruxolitinib. El etopósido controla los linfocitos T activados inhibiendo la topoisomerasa II, la dexametasona suprime la tormenta de citocinas y el ruxolitinib bloquea la vía JAK-STAT de forma sinérgica. Esta combinación controló eficazmente el estado hiperinflamatorio del paciente y ganó tiempo para el diagnóstico definitivo y el tratamiento dirigido.

Quimioterapia del linfoma y manejo de la toxicidad. Tras confirmarse el LBDCG, se administró quimioterapia con el esquema POLA-R-CHP. El estudio POLARIX confirmó que, en el LBDCG previamente no tratado, POLA-R-CHP mejora significativamente la supervivencia libre de progresión frente a R-CHOP. Este paciente alcanzó remisión completa tras cuatro ciclos, con una puntuación de Deauville de 1, lo que confirma la eficacia del esquema.

El manejo de la toxicidad durante la quimioterapia fue clave para el éxito del tratamiento. El paciente desarrolló neuropatía periférica de grado II con debilidad transitoria de ambos miembros inferiores. Como conjugado anticuerpo-fármaco, polatuzumab vedotina porta una carga útil de MMAE con toxicidad inhibidora de los microtúbulos, y la neuropatía periférica es un evento adverso frecuente. Se adoptó una estrategia de reducción escalonada, bajando la dosis de polatuzumab de 1.8 mg/kg en los ciclos 1 y 2 a 1.4 mg/kg en el ciclo 3 y 1.0 mg/kg en el ciclo 4. Es notable que la reducción no impidió alcanzar la remisión completa, lo que sugiere que reducir la dosis oportunamente cuando aparece la neuropatía es una estrategia de manejo segura y eficaz.

Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Tras la remisión completa, el paciente pasó a consolidación con trasplante autólogo. La movilización con rituximab y tenipósido fue muy eficaz, con una dosis total de células CD34+ de 19.7 × 10⁶/kg, muy por encima del objetivo de recolección. Esta movilización eficiente se debió en gran medida a dos factores: una respuesta profunda a la quimioterapia, ya en remisión completa, y un esquema de movilización racional y eficaz.

El acondicionamiento utilizó un esquema BEAM modificado (carmustina, tenipósido, citarabina y melfalán). BEAM es un esquema de acondicionamiento clásico para el trasplante autólogo en linfoma no hodgkiniano. Nuestro centro sustituyó el etopósido por tenipósido, más lipófilo, para preservar la eficacia antitumoral aprovechando su mejor penetración de la barrera hematoencefálica y reducir así el riesgo de recaída en el sistema nervioso central.

Tras la reinfusión del 16 de enero de 2026, el injerto plaquetario se produjo en el día +9 y el de neutrófilos en el día +11. El injerto fue rápido, en estrecha relación con la alta calidad del producto de progenitores. El paciente fue dado de alta sin complicaciones en febrero de 2026.

Lecciones y revisión de la literatura

Primero, ante una fiebre de origen desconocido acompañada de esplenomegalia y citopenia debe sospecharse un HLH, y una vez confirmado el HLH hay que buscar activamente la causa, en particular para descartar un linfoma oculto.

Segundo, el HLH asociado a linfoma tiene un pronóstico extremadamente desfavorable, y el núcleo del tratamiento es iniciar lo antes posible una terapia dirigida al tumor subyacente mientras se controla el estado inflamatorio. En este caso se usó primero HLH-94 para controlar la inflamación y, confirmado el LBDCG, el tratamiento pasó de inmediato a quimioterapia dirigida: una estrategia de estabilizar primero y luego avanzar.

Tercero, en pacientes con sospecha de linfoma y sin sitio de biopsia superficial, la esplenectomía puede, en circunstancias seleccionadas, servir tanto al diagnóstico como al tratamiento. Aquí no solo aportó el diagnóstico anatomopatológico sino que también redujo la carga tumoral, creando las condiciones para el tratamiento posterior. Sin embargo, las indicaciones quirúrgicas y el manejo perioperatorio deben controlarse estrictamente.

Cuarto, el manejo de la neuropatía periférica relacionada con ADC merece atención. Polatuzumab vedotina tiene una incidencia relativamente alta de neuropatía periférica, y el reconocimiento oportuno con reducción escalonada de dosis es clave para mantener la continuidad del tratamiento. La experiencia aquí presentada muestra que reducir progresivamente la dosis de polatuzumab hasta 1.0 mg/kg en neuropatía de grado II no impidió alcanzar la remisión completa.

Quinto, en pacientes con HLH asociado a linfoma, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos como consolidación tras la remisión completa inducida por quimioterapia es una opción terapéutica factible. Este paciente presentó un injerto sin complicaciones y un buen resultado a corto plazo.

Zhu Jun

Médico jefe y director médico del Hospital GOBROAD Zhaxin de Shanghái y del Hospital Liquan de Shanghái.

Se trata de un caso típico de HLH asociado a linfoma. El curso diagnóstico y terapéutico fue tortuoso pero lógicamente claro, y tiene un valor de referencia clínica considerable.

Las fortalezas del caso son las siguientes. Primero, el pensamiento diagnóstico fue riguroso: el equipo no permitió que el engañoso antecedente de diez años de esplenomegalia ocultara las claves anómalas, y detectó una baja proporción de células B monoclonales mediante citometría de flujo medular, fijando así la orientación hacia el linfoma. Segundo, ante la dificultad de no disponer de sitio de biopsia superficial, el equipo eligió resueltamente la esplenectomía para lograr a la vez el diagnóstico y la reducción tumoral, demostrando una decisión clínica individualizada. Tercero, el manejo a lo largo de todo el curso fue estandarizado, encadenando de forma ordenada el control del HLH, la quimioterapia del linfoma, el manejo de toxicidades —en particular la reducción escalonada por neuropatía periférica relacionada con ADC— y el trasplante autólogo, de modo que el paciente alcanzó finalmente la remisión completa y completó el trasplante.

La lección de este caso es que el HLH asociado a linfoma tiene un inicio insidioso y una progresión rápida. Los clínicos deben mantenerse alerta y buscar activamente la causa de un HLH inexplicado. Cuando es difícil obtener material anatomopatológico, debe ampliarse el razonamiento y recurrir si es necesario a abordajes invasivos como la cirugía para establecer el diagnóstico. En el tratamiento debe mantenerse el principio de controlar el HLH mientras se cura el linfoma, y puede considerarse el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos como consolidación en pacientes elegibles.

Wang Chun

Médico jefe, líder de disciplina y director médico del Hospital GOBROAD Zhaxin de Shanghái y del Hospital Liquan de Shanghái.

Se trata de un caso de HLH asociado a linfoma muy instructivo, cuyo desarrollo refleja plenamente el principio moderno de la hematología: diagnóstico preciso, decisión oportuna y manejo de todo el proceso. Ante la ausencia de ganglios superficiales aumentados, el equipo eligió resueltamente la esplenectomía, que no solo estableció el diagnóstico de LBDCG sino que también sentó las bases del tratamiento posterior. Ese coraje clínico de romper con la convención cuando el diagnóstico no está claro merece reconocimiento. Tras controlar el HLH, el tratamiento pasó con prontitud a la quimioterapia POLA-R-CHP y logró la remisión completa, seguida de un puente sin contratiempos al trasplante autólogo. La estrategia fue coherente de principio a fin y muestra una comprensión profunda del comportamiento biológico de la enfermedad.

En cuanto al momento del trasplante, este paciente recibió acondicionamiento BEAM modificado tras una remisión profunda e injertó rápidamente, lo que confirma nuestra opinión: en el HLH asociado a linfoma, una vez contenida la tormenta inflamatoria, debe aprovecharse la ventana para proceder activamente al trasplante de consolidación en lugar de adoptar una actitud de espera vigilante. Una movilización de progenitores de alta calidad y la elección del esquema de acondicionamiento son claves del éxito del trasplante, y este caso ofrece un modelo aplicable a este grupo de pacientes de muy alto riesgo.

El camino de la medicina está lleno de desafíos, pero cada caso difícil superado es el mejor homenaje a la vida.