48-месячный контроль перитонеального поражения с помощью CAR-T против CLDN18.2 при раке желудка: от неоперабельности до конверсионной операции и долгосрочной выживаемости

Рак желудка, перитонеальные метастазы и перспективы терапии, направленной на CLDN18.2

Рак желудка остаётся одной из наиболее распространённых злокачественных опухолей в мире. В Китае бремя заболевания особенно велико — примерно42 % пациентов на момент постановки диагноза уже находятся на распространённой стадии, а пятилетняя общая выживаемость пациентов с IV стадией составляет всего 13,15 %. Среди всех вариантов прогрессирования заболеванияперитонеальные метастазыпредставляют собой одну из наиболее сложных форм: прогноз неблагоприятный, а эффективность стандартных методов лечения ограничена.

По мере развития прецизионной медицины решения о лечении, основанные на биомаркерах, приобретают всё большее значение.Клаудин 18.2 (CLDN18.2)стал многообещающей терапевтической мишенью благодаря высокой и стабильной экспрессии при раке желудка. Примечательно, что, по данным исследований, у CLDN18.2-положительных пациентов перитонеальные метастазы развиваются чаще, чем у отрицательных, а экспрессия CLDN18.2 остаётся стабильной в первичной опухоли и метастазах на протяжении всего течения заболевания. Эта биологическая особенность означает, что препараты, направленные на CLDN18.2, способны точно распознавать опухолевые клетки в перитонеальных метастатических очагах и воздействовать на них, создавая прочную основу для преодоления этого исторически рефрактерного состояния.

Инъекция satri-cel (CT041)представляет собой самостоятельно разработанный препарат CAR-T-клеток, направленный на CLDN18.2. Будучи первой в мире одобренной CAR-T-терапией для солидных опухолей, он открыл принципиально новый путь лечения для пациентов с распространённым раком желудка. Благодаря точному нацеливанию эта терапия демонстрирует значительный лечебный потенциал даже в такой крайне сложной области, как рак желудка с перитонеальными метастазами.

Опубликованный случай: 48 месяцев устойчивого перитонеального контроля

В этой статье представлен показательный клинический случай,опубликованный в международном рецензируемом журналеJournal of Hematology & Oncology, с экспертным комментарием, предоставленнымпрофессором Ци Чансуномиз Peking University Cancer Hospital и Beijing GOBROAD Hospital. Случай происходит изклинического исследования CT041-CG4006, в котором пациентка получила химиотерапию первой линии с последующей поддерживающей терапией satri-cel.Всего за 8 месяцев после первой инфузии индекс перитонеального карциноматоза (PCI) снизился с 9 баллов до 0, и пациентке была успешно выполнена конверсионная операция. С момента первой инфузии перитонеальные метастазы непрерывно контролируются в течение48 месяцев.

Характеристика пациентки и предшествующее лечение

Пациентка:Женщина, 53 года. Диагноз: рак желудка с перитонеальными метастазами.

Пациентка получила6 циклов химиотерапии первой линии(паклитаксел, оксалиплатин в сочетании с пероральным S-1). При КТ брюшной полости и малого таза констатирована стабилизация заболевания (SD). После обсуждения мультидисциплинарной командой (MDT) была выполненадиагностическая лапароскопия 1 июня 2021 г.. Интраоперационно выявлены множественные перитонеальные имплантационные очаги в полости малого таза, при этоминдекс PCI составил 9 баллов. Патоморфологическое исследование биоптата подтвердило метастатический перстневидноклеточный рак. Во время операции пациентке проведена внутрибрюшная гипертермическая химиоперфузия (HIPEC) с доцетакселом, после чего выполнены ещё 4 цикла внутрибрюшинного паклитаксела в сочетании с пероральным S-1.

Последующее иммуногистохимическое исследование подтвердило, что опухоль характеризуетсявысокой экспрессией CLDN18.2 (ИГХ 3+, 90 %). После подробного обсуждения пациентка дала согласие на участие в когорте исследования CT041-CG4006, предусматривающей поддерживающую терапию satri-cel после индукционного лечения первой линии.

Течение лечения и клинические результаты

Для получения CAR-T-клеток пациентке был выполнен лейкаферез16 ноября 2021 г., при этом предварительно был проведён один цикл мост-терапии S-1. Перед инфузией satri-cel лимфодеплетирующее кондиционирование включало флударабин, циклофосфамид и наб-паклитаксел.

Пациентке была выполненапервая инфузия satri-cel 20 декабря 2021 г.(доза: 250 x 10⁶клеток).

Профиль безопасности

На протяжении всего периода леченияне наблюдалось синдрома нейротоксичности, связанного с иммунными эффекторными клетками (ICANS),илисиндрома высвобождения цитокинов (CRS) степени ≥ 3. Профиль безопасности был благоприятным, лечение переносилось хорошо.

Обнаружение CAR-T-клеток в периферической крови и опухолевой ткани

Число копий CAR-T-клеток в периферической крови достигло пика примерно на 10-й день после инфузии и стало практически неопределяемым к 30-му дню. Тем не менееCAR-T-клетки были обнаружены как в ткани желудка, удалённой через 8 месяцев после инфузии, так и в ткани яичников, удалённой через 13 месяцев, что свидетельствует о длительном сохранении CAR-T-клеток в опухолевых тканях и возможности постоянного местного иммунного надзора.

Экспертный комментарий I: от перитонеального контроля к конверсионной операции и длительной выживаемости

профессором Ци Чансуномприводит следующий анализ:

В этом случае речь идёт о пациентке с исходно нерезектабельным раком желудка и перитонеальными метастазами. После химиотерапии первой линии исследование биомаркеров подтвердило высокую экспрессию CLDN18.2, и пациентка была включена в исследование CT041-CG4006 для поддерживающей терапии satri-cel. Примечательно, что с момента первой инфузии и до 6 января 2026 г. перитонеальные метастазы находятся под непрерывным контролем в течение48 месяцев— что действительно означает достижение длительной выживаемости.

Перитонеальные метастазы — один из наиболее сложных вариантов отдалённого распространения рака желудка. В настоящее время эффективность иммунотерапии у пациентов с раком желудка и перитонеальными метастазами остаётся неясной, а эффективных таргетных препаратов действительно не хватает. Поскольку экспрессия CLDN18.2 при раке желудка высокостабильна и согласована между первичной опухолью и метастазами, она представляет собой идеальную мишень для прецизионного воздействия.

У этой пациентки частичный ответ был достигнут уже на 4-й неделе после введения satri-cel, с уменьшением перитонеальных узлов. Через 8 месяцев PCI снизился с 9 до 0, что позволило успешно выполнить конверсионную операцию. Послеоперационное патоморфологическое исследование показало снижение стадии до ypT2N0 — терапевтический скачок от неоперабельности к радикальной резекции. Хотя впоследствии появился изолированный метастаз в яичник, после повторной операции и второй инфузии CAR-T дальнейшего прогрессирования не отмечено, а перитонеальные метастазы контролируются 48 месяцев. За весь период не возникло ни ICANS, ни CRS степени ≥ 3, что подтверждает управляемый профиль безопасности. Обнаружение CAR-T-клеток и в ткани желудка (через 8 месяцев), и в ткани яичника (через 13 месяцев) подтверждает их способность локально приживаться в опухолевой ткани и длительно сохранять функцию иммунного надзора. С точки зрения клинической практики этот случай подчёркивает значительный терапевтический потенциал satri-cel в этой крайне рефрактерной популяции.

Экспертный комментарий II: исследование CT041-CG4006 и подтверждающие данные

Исследование CT041-CG4006^[5], к которому относится данный случай, представляет собой многоцентровое открытое клиническое исследование фазы I под руководствомпрофессора Шэнь Линя, в котором систематически оценивается безопасность и эффективность satri-cel при CLDN18.2-положительных распространённых злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта. Исследование определяет CLDN18.2-положительность как интенсивность мембранного окрашивания ≥ 2+ в ≥ 40 % опухолевых клеток — порог смягчён по сравнению с 75 %, использовавшимися для ранее одобренных таргетных препаратов, — что расширяет потенциальную популяцию с примерно 38 % до почти 70 %.

В частности, последние результаты поКогорте 3(последовательная поддерживающая терапия satri-cel после индукции первой линии, N = 5) были представлены на ASCO 2026. При более чем 4,5 годах наблюдения, несмотря на исходные показатели: 60 % диффузного типа по Лаурену, 80 % перстневидноклеточного рака и80 % с перитонеальными метастазами— то есть крайне рефрактерное заболевание — частота объективного ответа (ORR) среди 4 оцениваемых пациентов с целевыми очагами достигла100 %, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в первой линии составила20,9 месяца, при этом у части пациентов достигнута длительная выживаемость. 48-месячный контроль опухоли у данной пациентки хорошо согласуется с данными когорты, раскрывая терапевтический потенциал satri-cel в популяции рака желудка с перитонеальными метастазами.

Кроме того, подтверждающееисследование CT041-ST-01дополнительно укрепило его клиническую ценность: при распространённой аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода после неудачи как минимум двух предшествующих линий терапии satri-cel значимо повысил ORR, заметно увеличил медианы PFS и OS, снизил риск смерти и продемонстрировал устойчивую пользу во всех заранее определённых подгруппах, включая пациентов с перитонеальными метастазами.

От регистрации к более широким горизонтам

На основании этих прорывных данныхинъекция satri-cel официально одобрена в Китаедля лечения CLDN18.2-положительной, HER2-отрицательной распространённой аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода после неудачи не менее двух предшествующих линий терапии — став первым в мире препаратом CAR-T-клеточной терапии для солидных опухолей и совершив знаковый прорыв «от нуля к единице» в этой области. Кроме того,терапия включена в Руководство CSCO по диагностике и лечению рака желудка (издание 2026 г.)в качестве аннотированного обновления, что означает авторитетное признание её клинической ценности.

В перспективе изучение satri-cel далеко не завершено. С точки зрения сроков применения переход от поздних линий к поддерживающей терапии первой линии, неоадъювантному и периоперационному использованию может позволить большему числу пациентов получить пользу раньше — вплоть до появления шансов на излечение. С точки зрения нозологий высокая экспрессия CLDN18.2 при раке поджелудочной железы, раке желчевыводящих путей и других солидных опухолях также открывает широкие возможности для расширения показаний. Кроме того, в особенно сложной популяции рака желудка с перитонеальными метастазами satri-cel продемонстрировал обнадёживающую предварительную эффективность, давая новую надежду группе с исторически крайне неблагоприятным прогнозом; для подтверждения этих данных срочно необходимы исследования с большей выборкой. В целом satri-cel переходит от «спасательной терапии поздних линий» к «применению во множестве сценариев», и его клиническая ценность, как ожидается, будет продолжать расти.

О приглашённом эксперте

Узнать больше или связаться с нами

Если вы или ваш близкий столкнулись с диагнозом распространённого рака желудка, рака пищеводно-желудочного перехода или другой CLDN18.2-положительной солидной злокачественной опухоли и хотите рассмотреть инновационные варианты лечения, включая CAR-T-клеточную терапию, участие в клинических исследованиях или консультацию специалиста в больницах GOBROAD, — свяжитесь с нами. Мы строго защищаем ваши персональные данные в соответствии с действующими нормами.