ACR 2026 | TS. Zhang Yajing: CAR-T bước sang bệnh tự miễn như thế nào, và nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm đóng góp trở lại cho phát triển thuốc ra sao

Hơn ba thập niên trước, khi các nhà khoa học lần đầu tìm cách trao cho tế bào T khả năng nhận diện một đích đặc hiệu, công nghệ này nhắm vào ung thư. Ngày nay CAR-T đang dịch chuyển từ bệnh lý ác tính về máu sang bệnh tự miễn kháng trị — và qua đó mở ra một hướng nghiên cứu mới để hiểu và can thiệp vào những phản ứng miễn dịch bất thường.

Tháng 11 năm 2026, tại hội nghị thường niên của Trường Cao đẳng Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR Convergence 2026), nhóm của TS. Zhang Yajing tại Bệnh viện GOBROAD Boren Bắc Kinh cùng các nhóm nghiên cứu cộng tác có 6 nghiên cứu được chấp nhận dưới dạng poster, tất cả đều tập trung vào CAR-T cho bệnh tự miễn kháng trị, bao gồm can thiệp miễn dịch hai đích, đánh giá đáp ứng của cơ quan và các nền tảng công nghệ CAR-T mới.

Từ việc loại bỏ tế bào B ác tính đến khám phá việc tái tạo một mạng lưới miễn dịch rối loạn, ranh giới của nghiên cứu CAR-T không ngừng mở rộng. TS. Zhang và cộng sự đặt thêm một câu hỏi: khi phản ứng miễn dịch bất thường đã được kiểm soát, liệu chức năng của những mô và cơ quan đã tổn thương còn khả năng cải thiện hay không?

Đằng sau những kết quả này là một câu hỏi khác, gắn chặt với phát triển thuốc mới: liệu nhà nghiên cứu lâm sàng có thể nhận diện những vấn đề then chốt từ đáp ứng thực tế của người bệnh và phản hồi trở lại vào quá trình phát triển sản phẩm và chiến lược lâm sàng? Từ việc thực thi phác đồ đến tham gia sớm hơn vào thiết kế nghiên cứu, phân tầng bệnh nhân và tối ưu hóa sản phẩm, vai trò của bệnh viện nghiên cứu đang mở rộng về phía đầu nguồn của chuỗi đổi mới.

Từ ung thư máu đến bệnh tự miễn: hành trình vượt ranh giới của CAR-T

Sự ra đời của liệu pháp CAR-T từng mang đến lựa chọn mới cho một số bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính về máu tái phát hoặc kháng trị.

Vào cuối thập niên 1980, nhà khoa học Israel Zelig Eshhar là một trong những người đầu tiên tìm cách gắn lên tế bào T một thụ thể khảm có khả năng nhận diện kháng nguyên đặc hiệu. Năm 2011, nhóm của Carl June công bố hiệu quả đột phá của CAR-T trong bạch cầu giai đoạn tiến triển. Năm 2017, liệu pháp CAR-T đầu tiên trên thế giới được phê duyệt, chính thức mở ra kỷ nguyên mới của liệu pháp miễn dịch tế bào.

Ngày nay, nghiên cứu CAR-T đang mở rộng từ ung thư máu sang bệnh tự miễn.

TS. Zhang chỉ ra rằng bệnh lý ác tính về máu và một số bệnh tự miễn có điểm giao thoa cơ chế quan trọng xoay quanh tế bào B. CAR-T dùng tế bào T được biến đổi gen để nhận diện và loại bỏ những tế bào biểu hiện kháng nguyên đích đặc hiệu; CAR-T CD19 chủ yếu nhắm vào tế bào B dương tính CD19. Ở bệnh lý ác tính tế bào B, mục tiêu điều trị là tiêu diệt tế bào u, còn ở một số bệnh tự miễn, tế bào B góp phần gây bệnh thông qua sản xuất tự kháng thể, trình diện kháng nguyên và mạng lưới cytokine. Sự trùng lặp cơ chế này chính là nền tảng khoa học cho việc mở rộng ứng dụng CAR-T.

Năm 2021, một nhóm tại Đại học Erlangen (Đức) là đơn vị đầu tiên báo cáo việc dùng CAR-T CD19 ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống kháng trị. Một nghiên cứu công bố năm 2022 trên Nature Medicine cho thấy bệnh nhân đạt lui bệnh lâm sàng và duy trì lui bệnh ngay cả khi tế bào B xuất hiện trở lại. Điều này gợi ý rằng loại bỏ sâu tế bào B có thể thiết lập lại trạng thái miễn dịch bất thường ở một số bệnh nhân, dù độ sâu, độ bền và nhóm bệnh nhân phù hợp của việc tái lập miễn dịch này vẫn cần nghiên cứu thêm.

Theo hướng này, việc nghiên cứu CAR-T trong bệnh tự miễn đã chuyển từ khẳng định hiệu quả lâm sàng sang tìm hiểu cơ chế sâu hơn và cải tiến công nghệ.

“Điều chúng ta thực sự cần làm không chỉ là bịt chỗ rò hay ức chế phản ứng miễn dịch, mà là cắt bỏ nguồn gốc của bệnh.” TS. Zhang ví bệnh tự miễn như một ngôi nhà rò rỉ liên tục: phản ứng miễn dịch bất thường kéo dài là vòi nước đang chảy, còn tổn thương da, khớp và phổi là sàn nhà và đồ đạc đã ướt sũng. Điều trị thông thường thường phải kiểm soát viêm và hoạt tính miễn dịch liên tục, trong khi CAR-T có thể cắt đứt vòng xoáy miễn dịch bất thường bằng cách can thiệp sâu vào các quần thể tế bào miễn dịch gây bệnh.

Nhưng khi vòi đã khóa, liệu sàn nhà và đồ đạc đã ướt sũng còn có thể phục hồi?

Tại ACR 2026, 6 nghiên cứu này khám phá câu hỏi đó từ nhiều góc độ: 4 nghiên cứu tập trung vào CAR-T hai đích CD19/BCMA, quan sát thay đổi miễn dịch và lâm sàng sớm ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống kháng trị, xơ cứng hệ thống và bệnh mô liên kết chồng lấp; 2 nghiên cứu còn lại khám phá nền tảng công nghệ mới — đưa gen không dùng virus và tạo CAR-T in vivo.

Tổng thể, các công trình xem xét can thiệp sâu trên trục tế bào B–tương bào, những thay đổi sớm ở các cơ quan như da và phổi sau điều trị, cùng những hướng công nghệ có thể dễ sản xuất và dễ tiếp cận hơn. Đây vẫn phần lớn là bằng chứng lâm sàng giai đoạn sớm, và hiệu quả cũng như độ an toàn dài hạn cần được theo dõi tiếp.

“Chúng tôi nhận thấy sau điều trị không chỉ kiểm soát được bệnh mà bệnh còn cải thiện — chức năng cơ quan phục hồi ở một mức độ nhất định.” Nhìn lại giai đoạn khám phá ban đầu, TS. Zhang nhắc đến một số thay đổi lâm sàng đáng được nghiên cứu sâu hơn:

• ở một số bệnh nhân xơ cứng hệ thống, mức độ cứng da giảm và khả năng vận động cải thiện sau điều trị, một số trường hợp còn ghi nhận cải thiện chức năng phổi hoặc các chỉ số hình ảnh;
• ở một số bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống kháng trị, mức độ hoạt động bệnh giảm sau điều trị, nhưng đáp ứng giữa các cơ quan không hoàn toàn đồng nhất;
• ở hội chứng Sjögren, phối hợp với một nhóm cộng tác, đã báo cáo một ca CAR-T hai đích được chuyển gen không dùng virus, ghi nhận tín hiệu sớm của việc loại bỏ dòng tế bào B và tương bào; bệnh nhân hiện đã được theo dõi sáu tháng, và hiệu quả lâm sàng cũng như độ bền lui bệnh vẫn cho thấy những tín hiệu tích cực.

Những quan sát này tạo cơ sở cho nghiên cứu sâu hơn, đồng thời gợi ý rằng đáp ứng điều trị có thể khác nhau tùy theo bệnh, theo cơ quan, theo giai đoạn bệnh và theo từng bệnh nhân.

Từ việc loại bỏ tế bào đích đến tái tạo miễn dịch và những thay đổi chức năng cơ quan, còn nhiều câu hỏi quan trọng mà nghiên cứu lâm sàng cần lần lượt trả lời trong lĩnh vực CAR-T điều trị bệnh tự miễn.

Từ người thực thi thử nghiệm đến đồng thiết kế quá trình phát triển thuốc đổi mới

Nhiều đột phá trong lịch sử đổi mới dược phẩm đều dựa trên sự tương tác bền bỉ giữa câu hỏi lâm sàng, nghiên cứu cơ bản và phát triển công nghiệp.

Từ acid all-trans retinoic khởi đầu liệu pháp biệt hóa trong bạch cầu tiền tủy cấp, qua sự hợp tác giữa nhà nghiên cứu lâm sàng và doanh nghiệp trong phát triển imatinib, đến hành trình dần dần của CAR-T từ nghiên cứu học thuật đến công nghiệp hóa, nghiên cứu lâm sàng luôn là một phần thiết yếu của đổi mới.

Những ví dụ này cùng chỉ về một sự thật: phát hiện lâm sàng không chỉ là cánh cửa cuối cùng để xác nhận hiệu quả của thuốc, mà còn có thể là điểm khởi đầu của một câu hỏi khoa học — và thậm chí quyết định đích đến cuối cùng của một công nghệ đổi mới.

Khi ngành dược phẩm đổi mới của Trung Quốc hướng tới nghiên cứu khác biệt hóa và cạnh tranh toàn cầu, năng lực cạnh tranh của một loại thuốc không chỉ phụ thuộc vào tính mới của đích tác động hay công nghệ, mà còn vào việc có tìm được đúng nhóm bệnh nhân hưởng lợi, thiết kế được lộ trình phát triển lâm sàng hợp lý và chứng minh giá trị lâm sàng bằng bằng chứng đáng tin cậy hay không.

Điều này cũng có nghĩa là vai trò của nhà nghiên cứu lâm sàng và bệnh viện nghiên cứu — những chủ thể nằm ở trung tâm của quá trình phát triển thuốc đổi mới — đang được định hình lại.

Theo TS. Zhang, việc thực hiện thử nghiệm lâm sàng một cách nghiêm ngặt và chuẩn hóa vẫn là nền tảng của chất lượng nghiên cứu và an toàn người bệnh. Nhưng ở giai đoạn sớm của phát triển thuốc đổi mới, khi cơ chế sản phẩm, lựa chọn chỉ định và nhóm bệnh nhân hưởng lợi còn đang được tìm hiểu, nhà nghiên cứu lâm sàng cũng có thể tham gia sớm hơn vào việc đặt câu hỏi khoa học, thiết kế nghiên cứu và tối ưu hóa chiến lược phát triển tiếp theo.

“Từ việc tham gia sớm vào thiết kế nghiên cứu một loại thuốc đổi mới, qua các giai đoạn nghiên cứu khác nhau, đến khi được phê duyệt và lưu hành — đó chính là chuỗi nghiên cứu hoàn chỉnh,” TS. Zhang giải thích.

Trong lĩnh vực liệu pháp tế bào tiên tiến, kiểu trao quyền ngược này đặc biệt quan trọng. Lấy ví dụ CAR-T trong lupus ban đỏ hệ thống: nhóm của TS. Zhang nhận thấy ở một số bệnh nhân, mức độ hoạt động bệnh giảm sau điều trị nhưng protein niệu không cải thiện song hành. Đánh giá mô bệnh học thận sâu hơn gợi ý tổn thương mô không hồi phục ở một số bệnh nhân này. Khi đó, nhiệm vụ là phân biệt hai điều: thời điểm tốt nhất để can thiệp vào hoạt động viêm–miễn dịch đang diễn ra, và ngưỡng mà sau đó tổn thương cấu trúc đã hình thành không thể đảo ngược.

Quan sát này có hàm ý quan trọng cho thiết kế các nghiên cứu tiếp theo: đánh giá tổn thương cơ quan trước khi tuyển chọn như thế nào giữa mức độ hoạt động và tổn thương đã hình thành? Xác định thời điểm can thiệp phù hợp và nhóm bệnh nhân mục tiêu ra sao? Thiết kế tiêu chí đánh giá phản ánh cả thay đổi miễn dịch lẫn lợi ích cơ quan như thế nào? Và làm sao nhận diện những bệnh nhân có khả năng đạt lợi ích lâm sàng lớn nhất?

TS. Zhang lưu ý rằng nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm không chỉ phải xác minh tính an toàn và hiệu quả, mà còn phải tìm ra lộ trình phát triển khác biệt cho sản phẩm thông qua lựa chọn chỉ định, phân tầng bệnh nhân và tối ưu hóa điều trị. Chính theo cách đó, nghiên cứu lâm sàng trao quyền ngược cho phát triển thuốc đổi mới.

Tuy nhiên, để thực sự đảm nhận vai trò đồng thiết kế, bệnh viện nghiên cứu cũng cần một số năng lực then chốt:

• Thứ nhất, các nhà nghiên cứu chính (PI) có kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm, hiểu cơ chế bệnh và đặc điểm sản phẩm, có thể đưa ra đánh giá chuyên môn về chỉ định, nguy cơ và thiết kế tiêu chí đánh giá;
• Thứ hai, một hệ thống nghiên cứu chuẩn hóa bao trùm thẩm định đạo đức, triển khai lâm sàng, xét nghiệm mẫu, đánh giá dữ liệu và quản lý dự án;
• Thứ ba, hợp tác liên ngành giúp các chuyên gia y học lâm sàng, miễn dịch học, giải phẫu bệnh và kỹ thuật tế bào phối hợp hiệu quả với nhau.

Lấy thực tiễn nghiên cứu của Tập đoàn Y tế GOBROAD làm ví dụ, sự phối hợp giữa nhóm lâm sàng với các bộ phận xét nghiệm và đánh giá tạo điều kiện theo dõi liên tục đáp ứng điều trị và phát hiện kịp thời các câu hỏi khoa học. Hiệu quả và chất lượng nghiên cứu suy cho cùng vẫn phải được kiểm chứng bằng quản lý dự án kỷ luật, dữ liệu đầy đủ và kết quả có thể lặp lại.

Với các công ty công nghệ sinh học còn đang tích lũy năng lực đổi mới, giá trị nền tảng này càng rõ rệt. Việc có thể hợp tác sâu với một cơ sở y tế có kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm và năng lực đa chuyên khoa đồng nghĩa sản phẩm có cơ hội nhận phản hồi lâm sàng hữu ích sớm hơn, giảm những nhận định sai lệch về nhu cầu lâm sàng và lợi ích cho người bệnh trong quá trình phát triển.

“Khi công trình của một PI lâm sàng có thể hỗ trợ nhà phát triển hoặc nhà tài trợ thuốc mới, đó là một vòng tuần hoàn tích cực,” TS. Zhang nhận định. Bệnh viện nghiên cứu không chỉ nên thực hiện các thử nghiệm đăng ký đã chín muồi, mà còn cần giúp các công ty đổi mới ở giai đoạn đầu hoàn thiện thiết kế nghiên cứu, nhận diện giá trị lâm sàng thực sự và đưa sản phẩm từ chứng minh khái niệm sang phát triển tiếp theo.

Từ người thực thi thử nghiệm đến đồng thiết kế giai đoạn phát triển sớm, rồi thành động lực của cải tiến công nghệ và chuyển dịch ứng dụng, giá trị của bệnh viện nghiên cứu không ngừng mở rộng về phía đầu nguồn của chuỗi đổi mới.

Tháng 11 năm 2026, Orlando. Sau khi những cuộc trao đổi tại ACR kết thúc, TS. Zhang sẽ trở lại với điều trị bệnh, theo dõi bệnh nhân và nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm. So với những thảo luận tiên tiến trong hội trường, công việc hằng ngày cụ thể hơn: đánh giá đáp ứng của một bệnh nhân, theo dõi một chỉ số xét nghiệm bất thường, hay xem lại một giả thuyết nghiên cứu chỉ vì một đáp ứng điều trị bất ngờ.

“Trên con đường nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sớm không có lối tắt nào. Mỗi bước đều phải đi với sự kính trọng và hết sức thận trọng.” Nhìn lại chặng đường khám phá liệu pháp tế bào giai đoạn đầu, TS. Zhang xúc động nói vậy.

Xuất phát từ nhu cầu chưa được đáp ứng trên lâm sàng, tìm ra câu hỏi trong nghiên cứu, kiểm chứng giả thuyết, tích lũy bằng chứng, rồi phản hồi phát hiện trở lại vào phát triển thuốc mới. Chính trong quá trình đi–về liên tục giữa lâm sàng và phòng thí nghiệm đó, các PI lâm sàng và bệnh viện nghiên cứu mới có cơ hội tạo ra giá trị vững chắc và có thể kiểm chứng hơn cho phát triển thuốc đổi mới.