Hace más de tres décadas, cuando los científicos intentaron por primera vez dotar a los linfocitos T de la capacidad de reconocer una diana específica, la tecnología estaba dirigida al cáncer. Hoy la CAR-T pasa de las neoplasias hematológicas a las enfermedades autoinmunes refractarias, y al hacerlo abre una nueva vía de investigación para comprender e intervenir en las respuestas inmunitarias anómalas.
En noviembre de 2026, en el congreso anual del American College of Rheumatology (ACR Convergence 2026), el equipo de la Dra. Zhang Yajing en el Hospital GOBROAD Boren de Pekín y grupos de investigación colaboradores tuvieron 6 estudios aceptados como pósteres, todos centrados en CAR-T para enfermedades autoinmunes refractarias y abarcando la intervención inmunitaria de doble diana, la evaluación de la respuesta de los órganos y nuevas plataformas tecnológicas de CAR-T.
Desde la eliminación de linfocitos B malignos hasta la exploración de la remodelación de una red inmunitaria desregulada, los límites de la investigación con CAR-T no dejan de ampliarse. La Dra. Zhang y sus colaboradores plantean una pregunta más: una vez controlada la respuesta inmunitaria anómala, ¿queda margen de mejora en la función de los tejidos y órganos ya dañados?
Detrás de estos resultados subyace otra pregunta, estrechamente ligada al desarrollo de nuevos fármacos: ¿pueden los investigadores clínicos identificar los problemas clave a partir de las respuestas reales de los pacientes y devolverlos al desarrollo del producto y a la estrategia clínica? De ejecutar protocolos a participar antes en el diseño de estudios, la estratificación de pacientes y la optimización del producto, el papel del hospital de investigación se extiende hacia el extremo inicial de la cadena de innovación.
De los cánceres de la sangre a las enfermedades autoinmunes: la exploración transversal de la CAR-T
La llegada de la terapia CAR-T trajo en su momento una nueva opción para algunos pacientes con neoplasias hematológicas refractarias o recidivantes.
A finales de la década de 1980, el científico israelí Zelig Eshhar fue uno de los primeros en intentar instalar en los linfocitos T un receptor quimérico capaz de reconocer un antígeno específico. En 2011, el equipo dirigido por Carl June comunicó una eficacia sin precedentes de la CAR-T en la leucemia avanzada. En 2017 se aprobó la primera terapia CAR-T del mundo, abriendo formalmente una nueva era de la inmunoterapia celular.
Hoy la investigación con CAR-T se extiende de los cánceres de la sangre a las enfermedades autoinmunes.
La Dra. Zhang señala que las neoplasias hematológicas y algunas enfermedades autoinmunes comparten una intersección mecanística importante en torno a los linfocitos B. La CAR-T utiliza linfocitos T modificados para reconocer y eliminar células que expresan un antígeno diana específico; la CAR-T CD19 se dirige principalmente a linfocitos B CD19-positivos. En las neoplasias de células B la intención terapéutica es eliminar las células tumorales, mientras que en algunas enfermedades autoinmunes los linfocitos B contribuyen a la patogenia mediante la producción de autoanticuerpos, la presentación de antígenos y las redes de citocinas. Esta superposición mecanística aporta la justificación científica para la aplicación transversal de la CAR-T.
En 2021, un equipo de la Universidad de Erlangen, en Alemania, fue el primero en comunicar el uso de CAR-T CD19 en pacientes con lupus eritematoso sistémico refractario. Un estudio publicado en 2022 en Nature Medicine mostró que los pacientes alcanzaban remisión clínica y la mantenían incluso tras la reaparición de los linfocitos B. Esto sugiere que una depleción profunda de linfocitos B puede restablecer un estado inmunitario anómalo en algunos pacientes, aunque la profundidad, la durabilidad y la población elegible para ese restablecimiento inmunitario aún requieren más estudio.
En esta línea, la exploración de la CAR-T en enfermedades autoinmunes ha pasado de verificar la eficacia clínica a una investigación mecanística más profunda y a la iteración tecnológica.
«Lo que realmente debemos hacer no es solo tapar la fuga o suprimir la respuesta inmunitaria, sino cortar la fuente de la enfermedad». La Dra. Zhang compara la enfermedad autoinmune con una casa que gotea sin cesar: la respuesta inmunitaria anómala persistente es el grifo abierto, mientras que el daño en la piel, las articulaciones y los pulmones es el suelo y los muebles empapados. El tratamiento convencional suele requerir un control continuo de la inflamación y la actividad inmunitaria, mientras que la CAR-T puede interrumpir el ciclo inmunitario anómalo al intervenir profundamente en las poblaciones de células inmunitarias patógenas.
Pero una vez cerrado el grifo, ¿pueden restaurarse el suelo y los muebles ya empapados?
En ACR 2026, estos 6 estudios exploran esa cuestión desde distintos ángulos: 4 se centran en CAR-T de doble diana CD19/BCMA, observando cambios inmunitarios y clínicos tempranos en pacientes con lupus eritematoso sistémico refractario, esclerosis sistémica y conectivopatía mixta; los otros 2 exploran nuevas plataformas tecnológicas: transferencia génica no viral y generación de CAR-T in vivo.
En conjunto, el trabajo examina la intervención profunda a lo largo del eje linfocitos B–células plasmáticas, los cambios tempranos en órganos como la piel y el pulmón tras el tratamiento, y vías tecnológicas potencialmente más fabricables y accesibles. Se trata aún en gran medida de evidencia clínica temprana, cuya eficacia y seguridad a largo plazo requieren seguimiento continuo.
«Observamos que tras el tratamiento no solo se controlaba la enfermedad, sino que mejoraba: la función de los órganos se recuperaba en cierta medida». Repasando aquella exploración inicial, la Dra. Zhang recuerda varios cambios clínicos que merecen un estudio más profundo:
- en algunos pacientes con esclerosis sistémica, la induración cutánea disminuyó y la movilidad mejoró tras el tratamiento, y en algunos casos también se observó mejoría en la función pulmonar o en parámetros de imagen;
- en algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico refractario, la actividad de la enfermedad disminuyó tras el tratamiento, pero las respuestas de los distintos órganos no fueron del todo concordantes;
- en el síndrome de Sjögren, junto con un equipo colaborador, se comunicó un caso de CAR-T de doble diana transfectada de forma no viral, con señales tempranas de aclaramiento de los linajes de linfocitos B y células plasmáticas; el paciente lleva ya seis meses en seguimiento y tanto la eficacia clínica como la durabilidad de la remisión siguen mostrando señales alentadoras.
Estas observaciones aportan una base para investigaciones más profundas y también sugieren que la respuesta terapéutica puede variar según la enfermedad, el órgano, el estadio evolutivo y el individuo.
Desde el aclaramiento de las células diana hasta la remodelación inmunitaria y los cambios en la función de los órganos, quedan muchas preguntas importantes que la investigación clínica debe responder una a una en el campo de la CAR-T para enfermedades autoinmunes.
De ejecutor de ensayos a codiseñador del desarrollo de fármacos innovadores
Muchos de los avances en la historia de la innovación farmacéutica han dependido de una interacción sostenida entre las preguntas clínicas, la investigación básica y el desarrollo industrial.
Desde el ácido todo-trans retinoico que impulsó la terapia de diferenciación en la leucemia promielocítica aguda, pasando por la colaboración entre investigadores clínicos y empresas en el desarrollo del imatinib, hasta el recorrido gradual de la CAR-T desde la exploración académica a la industrialización, la investigación clínica siempre ha sido una parte esencial de la innovación.
Estos ejemplos apuntan a un mismo hecho: los hallazgos clínicos no son solo la última puerta por la que se valida la eficacia de un fármaco, sino que también pueden ser el punto de partida de una pregunta científica, e incluso determinar el destino final de una tecnología innovadora.
A medida que la industria china del fármaco innovador avanza hacia la investigación diferenciada y la competencia global, la competitividad de un fármaco no depende solo de la novedad de su diana o su tecnología, sino de si puede encontrar a los pacientes que realmente se beneficiarán, diseñar una trayectoria sólida de desarrollo clínico y demostrar su valor clínico con evidencia fiable.
Esto también significa que los investigadores clínicos y los hospitales de investigación, situados en el núcleo del desarrollo de fármacos innovadores, están viendo redefinido su papel.
Para la Dra. Zhang, la ejecución rigurosa y normalizada de los ensayos clínicos sigue siendo la base de la calidad de la investigación y de la seguridad del paciente. Pero en la fase temprana del desarrollo de un fármaco innovador, cuando el mecanismo del producto, la selección de indicación y la población beneficiaria aún se están explorando, los investigadores clínicos también pueden participar antes en la formulación de la pregunta científica, el diseño del estudio y la optimización de la estrategia de desarrollo posterior.
«Desde la participación temprana en el diseño de la investigación de un fármaco innovador, pasando por las distintas fases del estudio, hasta la aprobación y comercialización: esa es la cadena de investigación completa», explica la Dra. Zhang.
En el ámbito de las terapias celulares de vanguardia, esta forma de capacitación inversa es especialmente decisiva. Tomemos la CAR-T en el lupus eritematoso sistémico: el equipo de la Dra. Zhang observó que en algunos pacientes la actividad de la enfermedad disminuía tras el tratamiento, pero la proteinuria no mejoraba al mismo ritmo. Una evaluación anatomopatológica renal más detallada sugirió daño tisular irreversible en algunos de estos pacientes. La tarea consiste entonces en distinguir dos cosas: la ventana óptima para intervenir sobre una actividad inmunoinflamatoria en curso, y el umbral a partir del cual una lesión estructural ya establecida no puede revertirse.
Esta observación tiene implicaciones importantes para el diseño de estudios posteriores: ¿cómo evaluar antes de la inclusión el daño orgánico en términos de actividad frente a lesión establecida? ¿Cómo definir el momento adecuado de la intervención y la población diana? ¿Cómo fijar criterios de valoración que reflejen tanto el cambio inmunológico como el beneficio orgánico? ¿Y cómo identificar a los pacientes con mayor probabilidad de obtener el mayor beneficio clínico?
La Dra. Zhang señala que la investigación clínica temprana no solo debe verificar la seguridad y la eficacia, sino también, mediante la selección de indicación, la estratificación de pacientes y la optimización del tratamiento, encontrar una trayectoria de desarrollo diferenciada para el producto. Es precisamente así como la investigación clínica aporta una capacitación inversa al desarrollo de fármacos innovadores.
Sin embargo, para asumir realmente el papel de codiseñador, un hospital de investigación también necesita varias capacidades clave:
- Primero, investigadores (PI) con experiencia en investigación clínica temprana que comprendan los mecanismos de la enfermedad y las características del producto, y que puedan aportar criterio profesional sobre la indicación, el riesgo y el diseño de los criterios de valoración;
- Segundo, un sistema de investigación normalizado que abarque la revisión ética, la ejecución clínica, el análisis de muestras, la evaluación de datos y la gestión de proyectos;
- Tercero, colaboración interdisciplinaria que permita a los expertos en medicina clínica, inmunología, patología e ingeniería celular trabajar juntos con eficacia.
Tomando como ejemplo la práctica investigadora del Grupo Médico GOBROAD, la colaboración entre el equipo clínico y las funciones de análisis y evaluación crea las condiciones para observar de forma continua la respuesta al tratamiento e identificar a tiempo las preguntas científicas. La eficiencia y la calidad de la investigación deben contrastarse en última instancia con una gestión de proyectos disciplinada, datos completos y resultados reproducibles.
Para las empresas de biotecnología cuya capacidad de innovación aún está en formación, este valor de plataforma es especialmente notable. Poder trabajar en profundidad con una institución médica que cuenta con experiencia en investigación clínica temprana y capacidad multidisciplinaria significa que un producto tiene la oportunidad de recibir antes una retroalimentación clínica útil, lo que reduce los errores de apreciación sobre la necesidad clínica y el beneficio para el paciente durante el desarrollo.
«Cuando el trabajo de un PI clínico puede ayudar a una empresa o promotor de fármacos innovadores, eso es un círculo virtuoso», considera la Dra. Zhang. Un hospital de investigación no solo debe realizar ensayos de registro maduros, sino también ayudar a las empresas innovadoras incipientes a perfeccionar sus diseños de estudio, identificar el valor clínico real y llevar los productos de la prueba de concepto al desarrollo posterior.
De ejecutor de ensayos a codiseñador del desarrollo temprano y luego a motor de la iteración tecnológica y la traslación, el valor del hospital de investigación sigue extendiéndose hacia el extremo inicial de la cadena de innovación.
Noviembre de 2026, Orlando. Terminadas las conversaciones en ACR, la Dra. Zhang volverá al tratamiento de la enfermedad, al seguimiento de pacientes y a la exploración en investigación clínica temprana. Frente a los debates de vanguardia en la sala, el trabajo diario es más concreto: valorar la respuesta de un paciente, seguir un valor analítico anómalo o revisar una hipótesis de investigación por una única respuesta terapéutica inesperada.
«En el camino de la investigación clínica temprana no hay atajos. Cada paso debe darse con respeto y suma prudencia». Al recordar el recorrido de la exploración temprana con terapias celulares, la Dra. Zhang lo dice con emoción.
Partir de las necesidades no cubiertas en la clínica, encontrar las preguntas en la investigación, poner a prueba las hipótesis, acumular evidencia y devolver los hallazgos al desarrollo de nuevos fármacos. Es precisamente en ese ir y venir continuo entre la clínica y el laboratorio donde los PI clínicos y los hospitales de investigación tienen la oportunidad de crear un valor más sólido y verificable para el desarrollo de fármacos innovadores.
Este artículo es un resumen de prensa de una entrevista de congreso, con fines exclusivamente informativos generales. No constituye consejo médico, diagnóstico ni tratamiento. Consulte a un médico cualificado para cualquier decisión médica.