Paclitaxel đường uống trong ung thư dạ dày tiến triển: nghiên cứu pha III cho thấy lợi ích sống còn toàn bộ rõ rệt

Paclitaxel đã là trụ cột của hóa trị ung thư trong hơn ba mươi năm, và ngay cả trong thời đại của thuốc nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch, việc cải tiến dạng bào chế của loại thuốc lâu đời này vẫn đang âm thầm thay đổi các mô hình điều trị. Một nghiên cứu pha III của Trung Quốc về dung dịch paclitaxel đường uống trong ung thư dạ dày, do GS. Li Jin, Chủ tịch Bệnh viện Ung thư GOBROAD Thượng Hải trực thuộc Đại học Dược Trung Quốc, chủ trì, vừa được công bố. Kết quả cho thấy dung dịch paclitaxel đường uống không chỉ không thua kém dạng tiêm tĩnh mạch về trung vị sống không tiến triển, mà còn kéo dài đáng kể trung vị sống còn toàn bộ từ 6,54 tháng lên 9,13 tháng (P=0,006) — minh chứng rõ ràng cho ưu thế về sống còn toàn bộ.

Từ truyền tĩnh mạch sang dùng đường uống, và từ điều trị nội trú sang quản lý tại nhà, sự thay đổi này vượt xa con đường đưa thuốc vào cơ thể. Nó phản ánh mối quan tâm sâu sắc hơn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh và lợi ích sống còn dài hạn. Trong cuộc phỏng vấn này, GS. Li Jin nhìn lại xuất phát điểm của nghiên cứu, lý giải vì sao sống còn toàn bộ cải thiện rõ rệt đến vậy, thảo luận những ưu thế riêng của dạng bào chế uống trong kỷ nguyên liệu pháp miễn dịch, và phác họa tương lai nơi ung thư tiến triển được quản lý tại nhà như một bệnh mạn tính.

Vì sao cải tiến dạng bào chế của một loại thuốc đã dùng suốt ba mươi năm?

Quyết định thực hiện nghiên cứu này phần lớn xuất phát từ một điểm đau mà chúng tôi đối mặt nhiều năm trong thực hành lâm sàng: điều trị bậc hai ung thư dạ dày tiến triển. Các lựa chọn chuẩn ở bậc hai là đơn trị paclitaxel hoặc docetaxel, hoặc taxane phối hợp với thuốc kháng tạo mạch ramucirumab. Tuy nhiên trên thực tế, chúng tôi nhận thấy thời gian sống không được kéo dài đáng kể sau paclitaxel tĩnh mạch phối hợp ramucirumab. Đường tiêm tĩnh mạch cũng đặt gánh nặng đáng kể lên người bệnh. Bệnh nhân đến bậc hai thường có thể trạng kém, và việc đi lại nhiều lần tới bệnh viện, xếp hàng, ngồi truyền tĩnh mạch là một trải nghiệm vô cùng bất tiện.

Vì vậy, chúng tôi bắt đầu đặt câu hỏi liệu một dạng bào chế tốt hơn — an toàn hơn, hiệu quả hơn và tiện lợi hơn — có thể nâng cao thiện chí tiếp tục điều trị của người bệnh hay không. Đó chính là động lực cốt lõi của nghiên cứu lâm sàng này.

Đây không phải là việc phát triển một phân tử mới. Đó là cải tiến dạng bào chế dựa trên paclitaxel tiêm tĩnh mạch hiện có: chuyển đường dùng từ truyền tĩnh mạch sang uống để việc điều trị trở nên dễ tiếp nhận hơn. Trên cơ sở dữ liệu an toàn và hiệu quả tốt ghi nhận trong các thử nghiệm trước đó, chúng tôi tin cải tiến này có thể mang lại lợi ích thực sự cho người bệnh. Nghiên cứu đã hoàn tất, dung dịch paclitaxel đường uống đã được Cục Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia Trung Quốc phê duyệt lưu hành, và kết quả đã được công bố trên một tạp chí học thuật quốc tế — sự ghi nhận rõ ràng cho vị thế quốc tế của nghiên cứu và giá trị thực tiễn của nó với người bệnh.

Kết quả bất ngờ: sống còn toàn bộ kéo dài từ 6,54 lên 9,13 tháng

Trước khi nghiên cứu này bắt đầu, nghiên cứu DREAM của Hàn Quốc đã chứng minh dung dịch paclitaxel đường uống không thua kém paclitaxel tiêm tĩnh mạch về cả thời gian sống không tiến triển (2,96 so với 2,63 tháng) và sống còn toàn bộ (9,74 so với 8,85 tháng). Vì vậy khi thiết kế thử nghiệm, kỳ vọng của chúng tôi là xác nhận tính không thua kém và mang đến cho bác sĩ một lựa chọn tiện lợi, cho phép điều trị người bệnh tại nhà thay vì phải đi lại nhiều lần tới bệnh viện.

Khi nghiên cứu tiến triển và dữ liệu cuối cùng được đọc ra, chúng tôi nhận được một bất ngờ lớn hơn nhiều so với dự kiến: dung dịch uống không chỉ đạt tính không thua kém về trung vị sống không tiến triển (3,02 so với 2,89 tháng, p=0,311) mà còn kéo dài trung vị sống còn toàn bộ từ 6,54 lên 9,13 tháng (P=0,006).

Kết quả này cho thấy nghiên cứu không chỉ mang lại sự tiện lợi mà còn cả hiệu quả vượt trội. Đây là một thử nghiệm rất thành công, phản ánh chất lượng nghiên cứu lâm sàng tại Trung Quốc: so với nghiên cứu DREAM của Hàn Quốc, thử nghiệm của chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chọn bệnh đồng nhất hơn, dữ liệu sạch hơn và chất lượng tổng thể cao hơn, nhờ đó làm nổi bật lợi thế thực sự của thuốc.

Sau đó chúng tôi phân tích sâu vì sao một loại thuốc uống lại có thể tạo ra mức tăng sống còn toàn bộ rõ rệt đến vậy. Chúng tôi phát hiện rằng, trong số bệnh nhân thất bại với điều trị bậc hai, nhiều bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc uống hơn được chuyển sang điều trị bậc ba, và họ duy trì bậc ba lâu hơn. Điều này cho thấy dung dịch paclitaxel đường uống bảo tồn tốt hơn thể trạng của người bệnh, giúp họ dung nạp được các phác đồ tiếp theo.

Về mặt dược lý, paclitaxel đường uống và đường tiêm có cấu trúc phân tử hoàn toàn giống nhau, và với mức phơi nhiễm huyết tương tương đương thì sống không tiến triển và sống còn toàn bộ về lý thuyết phải tương tự nhau. Vì vậy, khác biệt về sống còn toàn bộ khó có thể xuất phát từ hiệu lực nội tại của thuốc. Lời giải thích khả dĩ nhất là dạng bào chế uống duy trì tốt hơn thể trạng người bệnh, giúp họ tiếp nhận điều trị tiếp theo trong trạng thái tốt hơn và cuối cùng kéo dài sống còn toàn bộ. Nói ngắn gọn, người bệnh sống tốt hơn, và chính vì sống tốt hơn nên họ sống lâu hơn.

Trong kỷ nguyên liệu pháp miễn dịch: không cần tiền trị liệu corticoid và người bệnh có thể tạm dừng điều trị

Liệu pháp miễn dịch kết hợp hóa trị hiện là hướng tiếp cận bậc một chủ đạo trong ung thư dạ dày tiến triển. Đã có đồng thuận quốc tế rằng việc dùng corticoid nên được giảm thiểu trong quá trình điều trị miễn dịch để không làm suy giảm hiệu lực của nó. Do đó, khi lựa chọn nền hóa trị ở bậc hai, bác sĩ cần đặc biệt chú ý tới ảnh hưởng của thuốc lên vi môi trường miễn dịch.

Các taxane thông thường đòi hỏi tiền trị liệu corticoid thường quy, mà bản thân corticoid lại có tác dụng ức chế miễn dịch. Điều này tất yếu can thiệp vào vi môi trường miễn dịch của người bệnh và thậm chí có thể làm suy yếu hiệu lực của liệu pháp miễn dịch tiếp theo. Một trong những ưu thế lớn nhất của dung dịch paclitaxel đường uống là không cần tiền trị liệu corticoid, do đó không ảnh hưởng tới môi trường miễn dịch của người bệnh.

Cũng có một khác biệt căn bản về tính linh hoạt trong cách dùng thuốc. Paclitaxel tiêm tĩnh mạch được truyền một lần, và khi thuốc đã vào cơ thể thì không thể rút lại. Với paclitaxel đường uống, nếu xảy ra phản ứng bất lợi hoặc độc tính quá mức trong quá trình điều trị, người bệnh có thể tạm dừng bất cứ lúc nào và tránh được sự suy giảm rõ rệt về thể trạng.

Một số bác sĩ đã tự khởi xướng việc tìm tòi các phác đồ liều tối ưu, ví dụ một liều vào buổi sáng và một liều vào buổi tối, nhằm kéo dài phơi nhiễm huyết tương và tăng diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC), qua đó có thể nâng cao hiệu quả. Vì mỗi liều thấp hơn, cách dùng liều thấp lặp lại này dung nạp tốt hơn và cũng có thể hiệu quả hơn. Những khám phá này có giá trị cho nghiên cứu tiếp theo. Khi các thử nghiệm do nhà nghiên cứu khởi xướng tích lũy đủ quy mô, phân tích dữ liệu lớn và dữ liệu thực tế có thể xác định phác đồ tốt hơn những gì hiện có, khi đó có thể tiến hành các thử nghiệm đăng ký chính thức để kiểm chứng phác đồ cải tiến theo chuẩn y học dựa trên bằng chứng.

Từ điều trị tại bệnh viện đến quản lý tại nhà

Tôi tin rằng mô hình quản lý tại nhà này hoàn toàn khả thi. Tại Trung Quốc, điều trị bậc hai ung thư dạ dày tiến triển bao gồm, ngoài taxane, các phác đồ phối hợp ramucirumab. Công trình trước đây do GS. Xu Ruihua tại Trung tâm Ung thư Đại học Tôn Dật Tiên chủ trì về paclitaxel phối hợp fruquintinib cho thấy sự kéo dài về mặt số học của cả sống không tiến triển và sống còn toàn bộ, dù sống còn toàn bộ chưa đạt ý nghĩa thống kê. Xét đến hiệu quả, chi phí và khả năng tiếp cận của fruquintinib, hướng dẫn CSCO đã đưa thuốc này vào khuyến cáo.

Mở rộng logic này, liệu chúng ta có thể đạt được một phác đồ tại nhà hoàn toàn bằng đường uống gồm paclitaxel uống phối hợp fruquintinib uống? Đây là hướng đáng để khám phá. Sẽ cần một nghiên cứu riêng để kiểm chứng liệu sự kết hợp có thể đưa trung vị sống còn toàn bộ vượt mức 9,13 tháng đã đạt được với paclitaxel uống đơn trị, tiến tới 10 đến 12 tháng. Nếu đạt được, điều đó sẽ khẳng định độ tin cậy của hướng tiếp cận hoàn toàn bằng đường uống và thực sự hiện thực hóa mục tiêu quản lý tại nhà.

Với phác đồ hoàn toàn bằng đường uống, người bệnh không cần phải đến bệnh viện chuyên khoa lớn. Họ có thể làm các xét nghiệm cơ bản tại cộng đồng, gửi kết quả từ xa cho bác sĩ và trong tương lai thậm chí nhận thuốc tận nhà qua các dịch vụ y tế trực tuyến. Với tính an toàn thuận lợi của paclitaxel uống phối hợp thuốc nhắm trúng đích kháng tạo mạch dạng uống, tôi tin mục tiêu này có thể đạt được.

Lịch khám và lĩnh vực chuyên môn

GS. Li Jin khám bệnh tại Bệnh viện Ung thư GOBROAD Thượng Hải vào thứ Hai hằng tuần (cả ngày), sáng thứ Tư và sáng thứ Bảy. Thực hành lâm sàng của ông tập trung vào các khối u tiêu hóa, với chuyên môn đặc biệt về liệu pháp nhắm trúng đích phân tử và liệu pháp miễn dịch cho các bệnh ác tính tiêu hóa, nghiên cứu lâm sàng thuốc chống ung thư mới, và thảo luận đa chuyên khoa các khối u đặc phức tạp.

Bệnh viện Ung thư GOBROAD Thượng Hải, trực thuộc Đại học Dược Trung Quốc, là cơ sở y tế bậc ba trong hệ thống bảo hiểm y tế, tọa lạc tại 170 Taibei East Road, quận Pudong, Thượng Hải. Bệnh viện chuyên về các khối u đặc, quy tụ các đội ngũ chuyên gia trong nước và quốc tế có uy tín, và được xây dựng quanh nghiên cứu lâm sàng cùng các dịch vụ công ích.