Паклитаксел уже более тридцати лет остаётся основой химиотерапии опухолей, и даже в эпоху таргетных препаратов и иммунотерапии усовершенствование лекарственной формы этого хорошо известного средства незаметно меняет парадигмы лечения. Китайское исследование III фазы перорального раствора паклитаксела при раке желудка под руководством проф. Ли Цзинь, президента Шанхайского онкологического госпиталя GOBROAD (филиала Китайского фармацевтического университета), только что опубликовано. Результаты показывают, что пероральный раствор паклитаксела не только не уступает внутривенной форме по медиане выживаемости без прогрессирования, но и значимо увеличивает медиану общей выживаемости с 6,54 до 9,13 мес. (P=0,006) — наглядная демонстрация преимущества по общей выживаемости.
От внутривенной инфузии к пероральному приёму и от лечения в стационаре к ведению пациента дома — эти изменения касаются гораздо большего, чем путь введения препарата. Они отражают более глубокую заботу о качестве жизни пациентов и о долгосрочном выигрыше в выживаемости. В этом интервью проф. Ли Цзинь вспоминает историю исследования, объясняет, почему общая выживаемость улучшилась столь существенно, обсуждает специфические преимущества пероральной формы в эпоху иммунотерапии и обрисовывает будущее, в котором распространённый рак ведётся на дому как хроническое заболевание.
Зачем менять форму препарата, который применяется уже тридцать лет?
Решение провести это исследование возникло во многом из той проблемы, с которой мы годами сталкиваемся в клинической практике: лечения распространённого рака желудка во второй линии. Стандартные варианты второй линии — монотерапия паклитакселом или доцетакселом либо таксан в комбинации с антиангиогенным препаратом рамуцирумабом. Однако на практике мы видели, что после внутривенного паклитаксела с рамуцирумабом выживаемость существенно не увеличивалась. Внутривенное введение создаёт и значительную нагрузку для пациентов. Больные, доходящие до второй линии, как правило, в плохом состоянии, а многократные поездки в больницу, очереди и длительное сидение во время инфузии — крайне недружелюбный опыт.
Поэтому мы начали задаваться вопросом: может ли более совершенная лекарственная форма — безопаснее, эффективнее и удобнее — повысить готовность пациентов продолжать лечение. Именно в этом была основная мотивация исследования.
Речь не о разработке новой молекулы. Это улучшение лекарственной формы на основе уже существующего внутривенного паклитаксела: смена пути введения с внутривенной инфузии на пероральный приём, чтобы лечение было проще получать. Опираясь на хорошие данные по безопасности и эффективности, полученные в ранних исследованиях, мы полагали, что такое улучшение принесёт пациентам реальную пользу. Исследование завершено, пероральный раствор паклитаксела одобрен к применению Государственным управлением по контролю за продуктами медицинского назначения Китая, а результаты опубликованы в международном научном журнале — ясное признание как международного уровня исследования, так и его практической ценности для пациентов.
Неожиданный результат: общая выживаемость выросла с 6,54 до 9,13 мес.
До начала нашего исследования корейское исследование DREAM уже показало, что пероральный раствор паклитаксела не уступает внутривенному как по выживаемости без прогрессирования (2,96 против 2,63 мес.), так и по общей выживаемости (9,74 против 8,85 мес.). Поэтому при планировании мы рассчитывали подтвердить неуступающую эффективность и предложить врачам удобную альтернативу, позволяющую лечить пациентов дома, а не ездить многократно в больницу.
По мере продвижения исследования и после считывания окончательных данных нас ждал неожиданно крупный сюрприз: пероральный раствор не только подтвердил неуступающую эффективность по медиане выживаемости без прогрессирования (3,02 против 2,89 мес., p=0,311), но и увеличил медиану общей выживаемости с 6,54 до 9,13 мес. (P=0,006).
Этот результат означает, что исследование дало не только удобство, но и превосходящую эффективность. Это было очень успешное исследование, и оно отражает качество клинических исследований в Китае: по сравнению с корейским исследованием DREAM в нашей работе применялись более стандартизованные критерии включения, данные были более однородными, а общее качество — выше, что и позволило выявить истинное преимущество препарата.
Затем мы детально проанализировали, почему пероральный препарат может давать столь выраженный прирост общей выживаемости. Мы обнаружили, что среди пациентов, у которых вторая линия оказалась неэффективной, больше больных из пероральной группы переходили к третьей линии и получали её дольше. Это говорит о том, что пероральный раствор паклитаксела лучше сохраняет общий статус пациентов и позволяет им переносить последующие линии терапии.
С фармакологической точки зрения пероральный и внутривенный паклитаксел имеют идентичную молекулярную структуру, и при сходной плазменной экспозиции выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость теоретически должны быть близки. Поэтому разница в общей выживаемости вряд ли связана с собственной эффективностью препарата. Наиболее вероятное объяснение: пероральная форма лучше сохраняет физическое состояние пациентов, позволяя им получать последующее лечение в лучшей форме и в итоге дольше жить. Проще говоря, пациенты жили лучше — и именно потому, что жили лучше, они жили дольше.
В эпоху иммунотерапии: без стероидной премедикации и с возможностью паузы
Комбинация иммунотерапии с химиотерапией сегодня является основным подходом первой линии при распространённом раке желудка. Существует международный консенсус: во время иммунотерапии применение стероидов следует минимизировать, чтобы не снижать её эффективность. Поэтому при выборе химиотерапевтической основы во второй линии врачи должны внимательно учитывать её влияние на иммунное микроокружение.
Традиционные таксаны требуют рутинной стероидной премедикации, а сами стероиды обладают иммуносупрессивным действием. Это неизбежно вмешивается в иммунное микроокружение пациента и может даже ослабить эффективность последующей иммунотерапии. Одно из главных преимуществ перорального раствора паклитаксела в том, что он не требует стероидной премедикации и потому не влияет на иммунную среду пациента.
Есть и принципиальное различие в гибкости дозирования. Внутривенный паклитаксел вводится одной инфузией, и после поступления препарата в организм его уже нельзя отменить. При пероральном паклитакселе в случае нежелательных реакций или чрезмерной токсичности пациент может в любой момент сделать паузу и избежать заметного ухудшения общего состояния.
Некоторые врачи уже по собственной инициативе изучают оптимизированные схемы введения — например, по одной дозе утром и вечером, — чтобы продлить плазменную экспозицию и увеличить площадь под кривой «концентрация–время» (AUC), что может повысить эффективность. Поскольку каждая доза меньше, такой режим повторных низких доз лучше переносится и тоже может быть более эффективным. Эти поиски ценны для дальнейших исследований. Когда исследований, инициированных исследователями, накопится достаточно, анализ больших данных и данных реальной практики позволит найти схемы лучше существующих, и тогда можно будет запустить формальные регистрационные исследования, чтобы проверить оптимизированную схему на соответствие стандартам доказательной медицины.
От лечения в стационаре к ведению на дому
Я считаю, что такая модель ведения на дому вполне осуществима. В Китае вторая линия при распространённом раке желудка включает, помимо таксанов, схемы с рамуцирумабом. Более ранняя работа под руководством проф. Сюй Жуйхуа из Онкологического центра Университета Сунь Ятсена по паклитакселу в сочетании с фруквинтинибом показала численное увеличение как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости, хотя статистической значимости по общей выживаемости достигнуто не было. Учитывая эффективность, стоимость и доступность фруквинтиниба, рекомендации CSCO включили его в список.
Развивая эту логику: можно ли создать полностью пероральную домашнюю схему «пероральный паклитаксел плюс пероральный фруквинтиниб»? Это направление стоит изучения. Потребуется отдельное исследование, чтобы проверить, способна ли комбинация вывести медиану общей выживаемости за пределы 9,13 мес., уже достигнутых на монотерапии пероральным паклитакселом, к 10–12 мес. Если да, это подтвердит надёжность полностью перорального подхода и реально обеспечит цель ведения на дому.
При полностью пероральной схеме пациентам не нужно будет ездить в крупный специализированный стационар. Базовые анализы можно будет сдать по месту жительства, передать результаты врачу дистанционно, а в будущем и получать лекарства на дом через сервисы интернет-медицины. Учитывая благоприятный профиль безопасности перорального паклитаксела в сочетании с пероральным антиангиогенным таргетным препаратом, я считаю эту цель достижимой.
Приём и клинический профиль
Проф. Ли Цзинь ведёт приём в Шанхайском онкологическом госпитале GOBROAD каждый понедельник (весь день), в среду утром и в субботу утром. Его клиническая практика посвящена опухолям желудочно-кишечного тракта, с особым опытом в молекулярно-таргетной терапии и иммунотерапии злокачественных новообразований ЖКТ, клинических исследованиях новых противоопухолевых препаратов и мультидисциплинарном обсуждении сложных солидных опухолей.
Шанхайский онкологический госпиталь GOBROAD, входящий в Китайский фармацевтический университет, — учреждение третичной помощи, работающее в системе медицинского страхования, по адресу: 170 Taibei East Road, район Пудун, Шанхай. Госпиталь специализируется на солидных опухолях, объединяет известные китайские и международные экспертные команды и строится вокруг клинических исследований и социально значимых услуг.
Эта статья представляет собой обзор прессы, подготовленный на основе интервью проф. Ли Цзинь, опубликованного Шанхайским онкологическим госпиталем GOBROAD, и публично представленных результатов китайского исследования III фазы перорального раствора паклитаксела. Материал носит исключительно информационный характер и не является медицинской рекомендацией, диагнозом или лечением. По любым медицинским вопросам обращайтесь к квалифицированному врачу.